L' equilibrio acido-base.

Nel commento al post precedente ho promesso di chiarire come calcolare il bicarbonato da pH e PaCO₂. Penso possa essere interessante seguire tutto il percorso che porta a questa risposta, partendo dalle basi dell'equilibrio acido-base seguendo l’approccio classico, fondato sull’equazione di Henderson-Hasselbalch. Avremo così modo anche di fare qualche riflessione finale sul significato del pH.

Acidi deboli ed acidi forti

Secondo la definizione di Brønsted e Lowry, un acido è una sostanza che in soluzione può dissociarsi in un protone H⁺ e nella base coniugata A^-:

$$ AH \rightleftharpoons A^- + H^+ $$

Il rapporto tra la concentrazione della forma indissociata di un acido [AH] e ed il prodotto delle sue parti ionizzate, [H⁺] e [A^-], è definito dalla legge di azione di massa:

$$ K_A = \cfrac {[A^-][H^+]} {[AH]} $$

Questa equazione esprime un concetto fondamentale per la comprensione dell'equilibrio acido-base: per un dato acido, all’equilibrio esiste una relazione definita tra la forma dissociata e quella indissociata, descritta dalla costante di dissociazione acida (K_A), che è caratteristica di ciascun acido a una determinata temperatura.

Gli acidi che in soluzione sono (quasi) completamente dissociati sono definiti acidi forti. Gli acidi deboli mantengono anche in soluzione una quota non dissociata ed il K_A è tanto più elevato tanto più l’equilibrio è spostato verso la forma dissociata.

Acqua, ioni idrogeno e pH

Anche l'acqua H₂O è un acido, dal momento che può liberare H⁺, generando la base coniugata ione idrossido OH^-, con una costante di dissociazione K_w:

$$ K_w = \cfrac {[OH^-][H^+]} {[H_2O]} $$

La concentrazione degli ioni è bassissima, essendo K_w 1.8 ∙ 10^-16 a 25 °C, e quindi l'acqua è un acido "debolissimo". 

Solitamente in biologia non si utilizza questo K_w, ma piuttosto il suo prodotto con la concentrazione dell'acqua, che è considerata costante. Questa nuova costante di dissociazione K'_w è a sua volta uguale al prodotto degli ioni dell'acqua in soluzione:

$$ K'_w = K_w \cdot [H_2O] = [OH^-][H^+] $$

Approfondiamo questo concetto. In 1 litro di acqua ci sono 1000 g di acqua; essendo 18 il peso molecolare di H₂O, una mole di acqua pesa 18 g e quindi in 1 L di acqua ci sono 55.5 moli di H₂O (cioè 1000 g/18 g). E' una concentrazione enorme, quasi 400 volte superiore a quella del sodio (la sostanza con la concentrazione extracellulare più elevata dell'organismo,) , che è  0.14 mol/L (cioè 140 mmol/L). Nulla di stupefacente, stiamo infatti parlando della concentrazione dell'acqua nell'acqua... 

La concentrazione di H₂O è talmente elevata da poter essere considerata costante anche a fronte delle possibili variazioni di [H⁺], comunque infinitesime rispetto a [H₂O]. Per questo motivo è giustificato (e più utile) ragionare in termini di K'_w, il cui valore è:

$$ K'_w = K_w \cdot [H_2O] = 1.8 \cdot 10^{-16}~\cdot 55.5~mol/L = 1 \cdot 10^{-14} $$ 

Dall'equazione di K'_w risulta evidente che la [H⁺] è la sua radice quadrata, cioè $\sqrt{K'_w}$, pari a 1 ∙ 10^-7 mol/L, che equivale a 0.0000001 mol/L (1 su 10 milioni). Questa concentrazione è veramente piccola e la prima che consente di esprimerla senza zeri davanti è la nanomole (nmol), pari a 10^-9 mol ovvero un miliardesimo di mole. [H⁺] dell'acqua a 25 °C è quindi 100 nmol/L. Per avere una scala numerica più semplice da utilizzare, nel 1909 al biochimico danese Sørensen venne l'idea di esprimere la concentrazione molare di H⁺ con il logaritmo dell'inverso della concentrazione, e definì questa unità di misura pH:

$$ pH = log_{10}\bigg(\cfrac{1}{[H^+]}\bigg) $$

Da questa formula si capisce che il pH ha una relazione inversa con [H⁺], cioè aumenta quando [H⁺] diminuisce e viceversa. Poichè il logaritmo dell'inverso di un numero è il logaritmo negativo del numero, l'equazione può essere scritta:

$$ pH = -log_{10}([H^+]) $$

La [H⁺] di 100 ∙ 10^-9 mol/L corrisponde a pH 7. Questo pH definisce per convenzione la neutralità acido-base, e l'acidità o basicità di una soluzione è valutata confrontandola con il pH dell'acqua a 25°C. 

Il grafico che segue mostra la relazione tra queste misure nel range [H⁺] 0-1 mol/L (cioè tra 0 e 10⁹ nmol/L). L'asse [H⁺] ha incrementi di 100 milioni (10⁸) di nmol/L e le linee tratteggiate rosse identificano [H⁺] e pH dell'acqua a 25°C.

Figura 1

A concentrazioni bassissime di H⁺ il pH è massimo e minimi aumenti di H⁺ fanno crollare il pH. Al di sotto di pH 3 invece sono necesssari enormi aumenti di H⁺ per dare piccole riduzioni di pH, portandolo a 0 alla concentrazione 1 mol/l (10⁹ nmol/L). Questo è l'effetto della trasformazione logaritmica, che toglie la linearità nella relazione tra fenomeni.

Il pH fisiologico del plasma arterioso è 7.4, leggermente basico rispetto alla neutralità stabilita sull'acqua a 25°C. Se dal pH si vuole conoscere la concentrazione di H⁺, bisogna fare l'operazione inversa al calcolo del pH:

$$ [H^+] = 10 ^ {-pH} $$

che ci restituisce il risultato atteso di 40 ∙ 10^-9 mol/L, cioè 40 nmol/L.

Riproponiamo il grafico della figura 1, limitandolo al range di pH 6.8-8, che è considerato quello compatibile con la vita. (1)

Figura 2

In questo range di pH, la concentrazione di H⁺ è sempre bassissima, tra 10 e 158 miliardesimi di mole. Pensiamo che normalmente le concentrazioni degli altri ioni (sodio, potassio, cloro, ...) sono espresse in mmol/L. La mmol/L è 1 millesimo di una mole ed è 1 milione di volte più grande della nmol. In altre parole, a qualsiasi pH, gli H⁺ hanno una concentrazione che è comunque un milionesimo di quella degli elettroliti che valutiamo ogni giorno nei nostri pazienti. 

CO₂, bicarbonato e equilibrio acido-base 

La CO₂ prodotta dal metabolismo cellulare entra nel flusso ematico e la sua concentrazione nel sangue è direttamente proporzionale alla pressione parziale (legge di Henry). Il coefficiente di solubilità della CO₂ nel sangue a 37°C di 0.0308 mmol L^-1 mmHg^-1. Questo significa che l'aumento di 1 mmHg di PCO₂ aumenta la concentrazione della CO₂ disciolta ([CO₂]) di circa 0.03 mmol/L. Nel sangue arterioso i 40 mmHg di PaCO₂ determinano quindi una concentrazione di CO₂ disciolta di 1.2 mmol/L. 

$$ [CO_2] = 0.0308~mmol \cdot L^{-1} \cdot mmHg^{-1} \cdot 40~PaCO_2~mmHg = 1.2~mmol \cdot L^{-1} $$ 

Una frazione della CO₂ disciolta si combina con l’acqua formando acido carbonico (H₂CO₃), un acido che si dissocia parzialmente in ione bicarbonato ed idrogenione:

 $$ [CO_2] + [H_2O] \leftrightharpoons [H_2CO_3] \leftrightharpoons [H+] + [HCO_3^-] $$ 

La CO₂ quindi, pur non essendo un acido, aumenta l'acidità di una soluzione aumentando la concentrazione di acido carbonico e quindi il rilascio di H⁺. 

Considerando la bassa concentrazione dell'acido carbonico e comunque la sua proporzionalità a quella della CO₂, l'equazione dell'equilibrio tra CO₂ e bicarbonato è semplificata saltando il passaggio a H₂CO₃:

$$ [CO_2] + [H_2O] \leftrightharpoons [H+] + [HCO_3^-] $$ 

che ha la propria costante di dissociazione acida:

$$ K_a = \cfrac {[H+] [HCO_3^-]} {[CO_2] [H_2O]} $$ 

Come abbiamo già visto, la concentrazione dell'acqua può essere considerata costante e moltiplicata per il K_a, portando ad un nuova costante di dissociazione K'_a

$$ K'_a = \cfrac {[H+] [HCO_3^-]} {[CO_2]}$$ 

Da questa equazione si può calcolare la concentrazione idrogenionica, sapendo che il valore di K'_a a 37 °C è 794 ∙ 10^-9 mol/L: 

$$ [H^+] = 794 \cdot10^{-9} \cdot \cfrac {[CO_2]} {[HCO_3^-]} $$ 

L'equazione può essere ulteriormente semplificata utilizzando la PCO₂ ed il suo coefficiente di solubilità al posto della [CO₂]:

$$ [H^+] = 794 \cdot10^{-9} \cdot \cfrac {0.03 \cdot PCO_2} {[HCO_3^-]} = 24 \cdot \cfrac{PCO_2}{HCO_3^-} $$ 

Se risolviamo questa equazione con i valori fisiologici di PaCO₂ e bicarbonato arterioso: $$ [H^+] = 24 \cdot \cfrac{40}{24} = 40~(nmol/L) $$ 

arriviamo ovviamente al valore di [H⁺] di 40 nmol/L, come atteso. 

Se vogliamo passare da [H⁺] al pH, riproponiamo l'equazione trasformando tutti i termini nel rispettivo logaritmo negativo

$$ - log_{10}{[H^+]} = - log_{10}(K'_a) - log_{10} \bigg(\cfrac {0.03 \cdot PCO_2}{[HCO_3^-]}\bigg) $$ 

ed infine moltiplicando tutti i termini per -1 otteniamo la ben nota equazione di Henderson-Hasselbalch:  

$$ pH = 6.1 + log_{10}\bigg(\cfrac {[HCO_3^-]} {0.03 \cdot PCO_2}\bigg) $$ 

Risolvendo l'equazione di Henderson-Hasselbalch con i valori fisiologici del sangue arterioso si ottiene il pH arterioso fisiologico: 

$$ pH = 6.1 + \cfrac {24} {0.03 \cdot 40 } = 7.4$$ 

L'unica reale variabile dell'equazione di Henderson-Hasselbalch è il rapporto tra HCO₃^- e PCO₂; constatiamo quindi che il pH dipende unicamente da questo rapporto, che nel sangue arterioso fisiologicamente è 0.6 (24/40): tutte le volte che il rapporto tra bicarbonato e PCO₂ è 0.6, il pH è 7.4. Se il bicarbonato aumenta rispetto alla PCO₂, il rapporto aumenta ed il pH aumenta, se invece la PCO₂ aumenta più del bicarbonato, il rapporto diminuisce e di conseguenza pH. 

Gli emogasanalizzatori hanno elettrodi per misurare solo pH e PCO₂, mentre il bicarbonato è invece un dato calcolato con la equazione di Henderson-Hasselbalch. A questo punto finalmente possiamo rispondere al quesito iniziale, cioè come calcolare il bicarbonato da pH e PCO₂: si deve "semplicemente" risolvere l'equazione di Henderson-Hasselbalch per il bicarbonato: 

$$ [HCO_3^-] = 0.03 \cdot PCO_2 \cdot 10^{pH - 6.1} $$ 

L'organismo mantiene il pH entro un range ristretto?

Concludiamo con una riflessione. Ovunque troviamo scritto che l’organismo fa di tutto per mantenere il pH entro limiti strettissimi per garantire il funzionamento dei sistemi metabolici. Penso che questo sia uno dei tanti luoghi comuni che ci accompagnano (anche l'ambito scientifico ne è riccamente popolato, nonostante le buone intenzioni). 

Se ci pensiamo, ci sono tre buone ragioni per dubitare di questa affermazione: una epistemologica, una biologica ed una matematica.

Considerazione epistemologica.

Dal punto di vista epistemologico, è un errore di prospettiva pensare che "l'organismo mantenga il pH" entro limiti definiti per evitare alterazioni di importanti processi metabolici. L'organismo non ha, e non può avere, la volontà di mantenere il pH. E' vero il contrario: un normale metabolismo ha come conseguenza un normale equilibrio acido-base. In presenza di malattie o intossicazioni, si alterano i normali processi metabolici e come conseguenza anche il pH si modifica. Volenti o nolenti.

Se si vuole rimanere entro un approccio scientifico, si deve procedere analizzando le relazioni causa-effetto e non spiegare teleologicamente un fenomeno in funzione la sua utilità, in maniera cioè finalistica. Facciamo un esempio molto semplice. Supponiamo di voler preparare un piatto di pasta: accendiamo il fornello, ci mettiamo sopra la pentola piena di acqua, quando l'acqua bolle "caliamo la pasta", che dopo dieci minuti è cotta. La spiegazione scientifica (causa-effetto)  degli eventi può essere: la pasta è cotta perchè è rimasta alla temperatura di 100 °C per 10 minuti. L'acqua ha raggiunto la temperatura di 100°C perchè l'energia termica fornita dalla fiamma le ha trasferito il calore necessario. La fiamma si è accesa perchè si è generata una scintilla in presenza di gas.... La spiegazione finalistica invece è che la pasta cuoce perchè altrimenti moriremmo di fame. 

La spiegazione scientifica non esclude la presenza di una finalità al di là dei fenomeni, finalità che può avere un significato anche incomparabilmente superiore alla pura interpretazione scientifica del fenomeno stesso. Ma questo è ambito della metafisica e non della fisica e se siamo interessati ad esso, dobbiamo fare un salto di livello ed abbandonare il metodo scientifico.

Considerazione biologica.

Dal punto di biologico dobbiamo poi considerare che non è assolutamente vero che la concentrazione idrogenionica sia costante. Come abbiamo visto nella figura 2, nel range di sopravvievenza la concentrazione di H⁺ può aumentare di ben 15-16 volte! Non mi vengono in mente altre sostanze che possano variare così tanto negli organismi viventi: pensiamo ad esempio cosa succederebbe se sodio o potassio aumentassero 15 volte rispetto al loro limite più basso compatibile con la vita... 

Infine dobbiamo ricordare che solitamente ci si riferisce al pH plasmatico, ma all'interno alle cellule, dove si svolgono processi metabolici fondamentali, il pH fisiologico varia in funzione del tipo di cellula, con un range di normalità veramente ampio, tra 6 e 7.4, cioè tra 40 e 1000 nmol/L di H⁺ (1000 nmol equivalgono a 1 $\mu$mol). (1) 

Considerazione matematica.

Dal punto di vista matematico, nell'equazione di Henderson-Hasselbalch il pH è la variabile dipendente ed assume quindi il valore determinato dalle variabili indipendenti, cioè CO₂ e bicarbonato. Il pH rimane una variabile dipendente anche se si segue l'elegante e più complesso approccio di Steward.  Tutti gli approcci all'equilibrio acido-base considerano il pH una variabile che non è controllata direttamente ma è semplicemente il risultato finale della variazione di altri elementi.

Quelle che è indubbiamente vero è che la concentrazione di H⁺ rimane infinitamente bassa, dell'ordine di miliardesimi di mole. Possiamo quindi concludere che la cosa importante non è che il pH sia mantenuto entro limiti stretti, ma piuttosto che la concentrazione idrogenionica sia sempre bassissima. 

Conclusioni.

Siamo arrivati anche oggi alla fine di questo lungo e impegnativo post. Sintetizziamo come al solito i punti salienti:

- l'equilibrio acido-base di una soluzione ha come riferimento la concentrazione di H⁺ dell'acqua a 25 °C;

- l'acqua, come il plasma e le cellule, contengono una quantità piccolissima di H⁺, che è circa 1 milionesimo di quella degli elettroliti che siamo soliti dosare

- per definire l'equilibrio acido-base da oltre un secolo si utilizza il pH, che è una scala logaritmica inversa di [H⁺], quindi con variazioni opposte e non lineari. Non è immediato risalire dal pH a [H⁺];

- nella teoria classica, che si basa sull'equazione di Henderson-Hasselbalch, il pH è determinato unicamente dal rapporto tra bicarbonato e PCO₂;

- nell'emogasanalisi la concentrazione di bicarbonato è un dato derivato, ottenuto risolvendo l'equazione di Henderson-Hasselbalch per il bicarbonato.

Se sei arrivato fino a qui, complimenti e buon riposo! E come sempre un sorriso a tutti gli amici di ventilab.

PS: a breve comunicheremo il calendario dei corsi autunnali.

Bibliografia.

1. Hall, John E. 2016. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 13th edition. Vol. Unit V: The body fluids and kidneys. Chapter 31: Acid–Base Regulation vols. Philadelphia, PA: Elsevier.

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Lo stato di male asmatico: fisiopatologia e ventilazione meccanica

Poco tempo fa un amico di ventilab mi ha chiesto un parere sulla ventilazione meccanica nello stato di male asmatico, che riassumo così: “Una paziente è stata intubata per uno stato di male asmatico. L’emogasanalisi arteriosa evidenziava pH 7.01, PaCO2 100 mmHg e PaO2 50 mmHg. La paziente aveva una normale funzione cardiocircolatoria. Per ridurre la PaCO2 é stata iniziata una ventilazione con basso volume corrente ed elevata frequenza respiratoria, mantenendo la PEEP a 5 cmH2O. In 30’ il pH è risalito a 7.14. Successivamente la ventilazione è stata più volte modificata, anche alternando strategie diverse. Alla fine la paziente è migliorata ed è stata estubata. Hai qualche consiglio?”

Ringrazio il collega che ha voluto condividere questa esperienza, che ritengo molto didattica sia per i dati presentati che per quelli omessi. Procediamo con un approfondimento strutturato dei temi più rilevanti. 

Origine dell’ipercapnia nello stato di male asmatico

Aumento di resistenza ed iperinflazione.

La crisi asmatica è originata un drammatico, acuto aumento della resistenza delle vie aeree (R). La relazione tra flusso ($\dot{V}$) e resistenza è 

$$ \dot{V} = \cfrac{\Delta P}{R} $$

in cui ΔP è una differenza di pressione. Pensando all’espirazione, se la resistenza è elevata, il flusso espiratorio può essere mantenuto solo a prezzo di una elevata differenza tra la pressione alveolare ($P_{alv}$) e la pressione all’apertura delle vie aeree, che è la PEEP nei soggetti ventilati (figura 1).

Figura 1

La pressione alveolare è la somma di 3 pressioni: la PEEP, l’autoPEEP e la pressione elastica, che è generata dal volume inspirato (V) ed è uguale al rapporto tra volume e compliance dell’apparato respiratorio ($C_{rs}$):

$$ P_{alv} = PEEP + autoPEEP + \cfrac{V}{C_{rs}} $$

La differenza di pressione tra alveoli e apertura delle vie aeree, cioè il “motore” del flusso, è quindi

$$ \Delta P = P_{alv}  – PEEP = autoPEEP + \cfrac{V}{C_{rs}} $$ 

Questo significa che l’aumento dell’autoPEEP è un evento necessario per preservare il flusso espiratorio in presenza di resistenza elevata (per semplicità non analizziamo ora le dinamiche della flow limitation). L’iperinflazione polmonare è quindi la conseguenza inevitabile dell’aumento di resistenza e rende possibile l’espirazione completa del volume corrente.

In clinica, la misura più semplice di iperinflazione a fine espirazione è la PEEP totale ($PEEP_{tot}$), cioè la pressione che misuriamo durante un’occlusione delle vie aeree a fine espirazione.

Iperinflazione e spazio morto.

All’iperinflazione alveolare consegue un aumento dello spazio morto ($V_D$), che identifica quella parte del volume corrente ($V_T$) che non partecipa allo scambio gassoso.

Lo spazio morto ha due componenti, quella anatomica e quella alveolare, la cui somma è definita spazio morto fisiologico.

Lo spazio morto anatomico rappresenta la parte di volume corrente che si ferma nelle vie aeree senza strutture alveolari (cioè dal naso ai bronchioli terminali), dove non può esserci scambio gassoso. Solitamente lo spazio morto anatomico è dell'ordine di circa 2.2 ml/kg di peso predetto (cioè circa 150 ml in un soggetto di 70 kg).

Lo spazio morto alveolare invece identifica quella quota di volume corrente che arriva in alveoli senza perfusione o con una perfusione ridotta rispetto al volume alveolare. La perfusione può essere ridotta rispetto al volume alveolare sia se si riduce il flusso nei capillari che circondano l'alveolo, sia se aumenta il volume dell'alveolo senza un proporzionale incremento del flusso capillare.

Nell'asma grave lo spazio morto alveolare è aumentato da entrambi questi meccanismi (figura 2, i capillari in sezione sono rappresentati dai pallini rossi).

Figura 2

L’iperinflazione alveolare comprime i capillari alveolari, nei quali il flusso si riduce o addirittura può arrestarsi se la pressione alveolare diventa superiore di quella del capillare polmonare.

Per visualizzare idealmente lo spazio morto alveolare, immaginiamo un “raggio d’azione” dei capillari polmonari, cioè la distanza dal capillare polmonare entro la quale il gas alveolare è sufficientemente vicino al capillare da poter consentire l’equilibrio delle pressioni parziali tra gas capillari ed alveolari. Un capillare più piccolo (con meno flusso) avrà un “raggio d’azione” più limitato, e la parte di gas alveolare lontana dal capillare non riuscirà a partecipare allo scambio gassoso. Molto semplicisticamente possiamo raffigurare questa condizione in questo modo:

Figura 3

in cui le frecce bidirezionali rappresentano l’ipotetico “raggio d’azione” dei capillari. Nelle condizioni di iperinflazione alveolare e riduzione del flusso capillare è ben difficile che i gas nella zona centrale dell’alveolo possano entrare in equilibrio con le pressioni dei gas nel sangue.

Spazio morto e $PaCO_2$.

Analizziamo l'equazione della ventilazione alveolare, assumendo che vi sia un equilibrio tra la pressione parziale alveolare di $CO_2$ ($P_ACO_2$) e la pressione parziale arteriosa di $CO_2$ ($PaCO_2$).

L’equazione riassume in maniera concisa ed elegante un concetto fondamentale: la $P_ACO_2$ dipende unicamente dalla produzione di $CO_2$ ($\dot{V}CO_2$) e dalla ventilazione alveolare ($V_A$):

$$ P_ACO_2 = k \cdot \cfrac{\dot{V}CO_2}{V_A} $$

Durante la ventilazione meccanica misuriamo (ed in alcune modalità impostiamo) il volume corrente e la frequenza respiratoria (FR), il cui prodotto è la ventilazione al minuto $V_E$ (più precisamente il volume espirato in 1 minuto):

$$ V_E = V_T \cdot FR $$

La ventilazione alveolare $V_A$ identifica la parte di $V_E$ che partecipa allo scambio gassoso. Per calcolarla si sottrae al $V_E$ quella parte di ventilazione che rimane nello spazio morto fisiologico.

La ventilazione alveolare è uguale a:

$$ VA = (V_T - V_D) \cdot FR $$

Spesso questa equazione è espressa in termini di rapporto $V_D/V_T$ e diventa:

$$ V_A = V_T \cdot ( 1 - V_D/V_T) \cdot FR $$

Di conseguenza l’equazione della $P_ACO_2$ diventa:

$$ P_ACO_2 = k \cdot \cfrac {\dot{V}CO_2} {V_T \cdot ( 1 - V_D/V_T) \cdot FR}  $$

A mio parere questa è un'equazione fondamentale per chi fa ventilazione meccanica: non deve essere imparata con uno sforzo di memoria, ma capita profondamente, meditata, amata.

Con questa equazione proviamo ora a calcolare la $P_ACO_2$ inserendovi i dati della fisiologia classica: $\dot{V}CO_2$ 0.2 L/min, $V_T$ 0.5 L, FR 12/min e $V_D/V_T$ 0.3. A 37 °C, k è 863 mmHg (se qualcuno fosse interessato a capire il perché, lo può chiedere in un commento):

$$ PACO2 = 863~mmHg \cdot \cfrac {0.2~ L/min} {0.5~L \cdot ( 1 - 0.3) \cdot 12/min} = 41~mmHg $$

Il risultato è il normale valore di $PaCO_2$, a conferma empirica della validità dell’equazione.

Stato di male asmatico ed ipercapnia.

Durante la ventilazione meccanica controllata, l’aumento dello spazio morto può da solo spiegare l’ipercapnia nello stato di male asmatico. Esiste infatti una proporzionalità diretta tra $V_D/V_T$  e  $PaCO_2$, come rappresentato nella figura 4, in cui la  $PaCO_2$è stata calcolata per diversi valori di $V_D/V_T$ , mantenendo costanti $\dot{V}CO_2$, $FR$ e $V_T$.

Figura 4

In particolare, ipotizzando un $V_D/V_T$ di 0.7, come spesso si osserva nelle insufficienze respiratorie gravi (1, 2):

$$ PACO2 = 863~mmHg \cdot \cfrac {0.2~ L/min} {0.5~L \cdot ( 1 - 0.7) \cdot 12/min} = 96~mmHg $$

un valore molto vicino alla $PaCO_2$ della paziente asmatica presentataci dal nostro collega, compatibile quindi con un normale $V_E$ in un soggetto con spazio morto elevato.

Pericoli dell’ipercapnia durante lo stato di male asmatico

L'acidosi respiratoria (con valori simili a quelli visti finora) è ben tollerata (3, 4) nei pazienti con stato asmatico grave. E’ anche importante sottolineare che lo stato di male asmatico con rapida insorgenza si risolve solitamente in tempi brevi (ore o pochi giorni) con una adeguata terapia medica. (5–7)

Pertanto questa ipercapnia, senza effetti clinicamente rilevanti e comunque a rapida risoluzione, non dovrebbe allarmare. Il paziente in breve tempo ridurrà il livello di iperinflazione ed il conseguente spazio morto, ripercorrendo a ritroso la curva della figura 4, con la graduale normalizzazione della $PaCO_2$ a parità di $V_E$. Il caso proposto dal collega conferma questa prospettiva, alla luce della riportata stabilità cardiovascolare e del buon esito finale.

Iperinflazione e ventilazione meccanica

Se un ipotetico soggetto con stato di male asmatico e $V_D/V_T$ 0.7 fosse sottoposto a ventilazione meccanica, mantenendo un tempo inspiratorio di 0.9” ed una PEEP di 5 $cmH_2O$, che risultato otterremmo? quale sarebbe il suo livello di iperinflazione?

Per rispondere a questa domanda utilizziamo un simulatore di ventilazione meccanica online (https://sim.rtmaven.com/), impostando una resistenza di 50 $cmH_2O~L^{-1}~s$ ed una compliance di 40 $ml/cmH_2O$, valori plausibili in pazienti con ipercapnia grave secondaria a stato di male asmatico. (8)

Ecco il risultato:

Figura 5

La $PEEP_tot$ è 7 $cmH_2O$ e la pressione di plateau ($P_{plat}$) 19 $cmH_2O$. Probabilmente nella realtà queste pressioni potrebbero essere più elevate, come ci dicono esperienza clinica e letteratura.(9) Il simulatore sembra sottostimare l'effetto della flow limitation, come si può intuire dal profilo della curva di flusso che non ha un caratteristico andamento bicompartimentale,(10) e questo può determinare un minor livello di $PEEP_tot$.

In questa simulazione, l’iperinflazione non è comunque rilevante. E pertanto nemmeno le due principali conseguenze negative dell’iperinflazione, cioè l’impatto emodinamico (riduzione del ritorno venoso), principalmene legato alla sovradistensione a fine espirazione ($PEEP_tot$) ed il rischio di VILI (Ventilator-Induced Lung Injury) da sovradistensione a fine inspirazione, che ha $P_{plat}$ come misura di riferimento.(11)

In questa fase di gestione del paziente asmatico è fondamentale evitare danni da iperinflazione e accettare l’ipercapnia,(12) che sarà più o meno grave in relazione all’entità dello spazio morto. L’ipercapnia è talmente inevitabile che addirittura è stato proposto il termine “ipercapnia obbligatoria” al posto del tradizionale “ipercapnia permissiva”.(13)

Le conseguenze dell’aumento della ventilazione

Analizziamo ora le conseguenze di un aumento della ventilazione alveolare per ridurre la $PaCO_2$, con una strategia di riduzione del volume corrente ed aumento della frequenza respiratoria come è stato fatto nel caso che ha dato lo spunto al post.

La concentrazione di $HCO_3^-$ nella emogasanalisi iniziale presentata dal nostro collega è 24.4 mmol/L, valore che si ottiene risolvendo l’equazione di Henderson-Hasselbalch con pH 7.01 e $PaCO_2$ 100 mmHg (se sei interessato ad un approfondimento, fammelo sapere nei commenti). Possiamo ipotizzare che quando la strategia basso volume/alta frequenza ha portato a un pH di 7.14, tenendo conto delle variazioni acute attese di $HCO_3^-$ in risposta alla riduzione della $PaCO_2$,  la $PaCO_2$ fosse 63 mmHg.

Assumendo che non sia variato il $V_D/V_T$, questo è il valore di $P_ACO_2$ che si ottiene con volume corrente 0.35 L e frequenza respiratoria 26/min:

$$ PACO2 = 863~mmHg \cdot \cfrac {0.2~ L/min} {0.35~L \cdot ( 1 - 0.7) \cdot 26/min} = 63~mmHg $$

Utilizziamo il simulatore (con compliance e resistenza invariate) per stimare le pressioni nelle vie aeree con questa impostazione del ventilatore (a parità di tempo inspiratorio):

Figura 6

La pressione di plateau e la PEEP totale sono aumentate in maniera non trascurabile (e ricordiamo che potrebbero essere sottostimate) a causa del peggioramento dell’iperinflazione dinamica. Una riduzione del tempo inspiratorio a 0.7” le ridurrebbe entrambe di 2 $cmH_2O$, lasciando comunque una situazione peggiore della precedente.

Questa strategia non è quindi quella giusta: nello stato di male asmatico la riduzione della frequenza respiratoria è lo strumento più efficace per ridurre l’iperinflazione dinamica, mentre la riduzione del volume corrente o del tempo inspiratorio hanno un effetto più limitato.(12)

Come gestire lo stato di male asmatico.

Una terapia medica tempestiva è la base del trattamento dello stato di male asmatico: β-2 agonisti a breve durata d’azione (salbutamolo) ed anticolinergici (ipratropio) per via inalatoria associati a corticosteroidi e magnesio per via sistemica.

In attesa della risoluzione della fase acuta della malattia, la ventilazione meccanica deve far guadagnare tempo, evitando un'iperinflazione che possa generare un impatto emodinamico e/o un danno polmonare. Per ottenere questo risultato dobbiamo verificare continuamente il risultato delle impostazioni del ventilatore meccanico. Proseguiamo con le simulazioni a titolo di esempio.

Può essere ragionevole iniziare con una frequenza respiratoria di 15/min, un normale volume corrente di 6-8 ml/kg (di peso ideale, non quello reale) e un tempo inspiratorio inferiore ad 1”. Nel tempo inspiratorio preferisco includere una breve pausa di fine inspirazione (circa 0.3”), che consente sia una miglior eliminazione della $CO_2$ a parità di ventilazione (cioè contribuisce a ridurre il $V_D/V_T$),(14–17) sia di monitorare la parte iniziale del plateau di fine inspirazione, le cui variazioni peraltro seguono quelle della PEEP totale.

I 4 elementi da valutare sono la pressione di plateau, la PEEP totale, la driving pressure (cioè la loro differenza) e l’emodinamica. Si può essere soddisfatti se la pressione di plateau è < 25 $cmH_2O$, la PEEP totale < 10-12 $cmH_2O$, la driving pressure < 10-12 $cmH_2O$ e non ci sono ipotensione o segni di bassa portata.

Solo a questo punto guarderei l’emogasanalisi. Se la $PaCO_2$ è elevata e pressione di plateau, PEEP totale, driving pressure ed emodinamica vanno bene, si può valutare l'effetto di un prudente aumento della frequenza respiratoria a parità di volume corrente.

Come avrai notato, le pressioni di picco sono sempre alte: anche questa è l’inevitabile conseguenza di una elevata resistenza delle vie aeree. Per poter ventilare correttamente questi pazienti si devono aumentare i limiti di allarme di pressione del ventilatore. Il contenimento della pressione di plateau è sicuramente più importante della riduzione della pressione di picco.

Proviamo ad applicare questi concetti all’ipotetico paziente su cui stiamo facendo le nostre prove. Il volume corrente è impostato a 400 ml, che corrisponde a 6-8 ml/kg per una donna di media corporatura.

Figura 7

Tutti gli obiettivi ventilatori che abbiamo delineato sono raggiunti.

Con questa ventilazione ci aspettiamo una elevata $PaCO_2$:

$$ PACO2 = 863~mmHg \cdot \cfrac {0.2~ L/min} {0.4~L \cdot ( 1 - 0.7) \cdot 15/min} = 96~mmHg $$

In questa condizione è ragionevole provare ad aumentare la frequenza respiratoria, ad esempio a 18/min, a parità di volume corrente.

Figura 8

Gli obiettivi ventilatori rimangono rispettati e la $PaCO_2$ è quindi ridotta in sicurezza:

$$ PACO2 = 863~mmHg \cdot \cfrac {0.2~ L/min} {0.4~L \cdot ( 1 - 0.7) \cdot 18/min} = 80~mmHg $$

E così si deve continuare, adeguando la ventilazione alle variazioni della broncocostrizione, che si manifesterà, a parità di ventilazione, con consensuali variazioni di PEEP totale (ed in parallelo di pressione di plateau e pressione di picco) e $PaCO_2$.

Conclusione.

Riassumiamo i 10 punti principali di questo lungo post sullo stato di male asmatico:

1) la crisi asmatica inizia con l'aumento della resistenza delle vie aeree;

2) l’aumento della resistenza delle vie aeree determina iperinflazione polmonare;

3) l’iperinflazione polmonare può essere la causa di 3 problemi: ipotensione arteriosa/bassa portata, stress polmonare da sovradistensione e aumento dello spazio morto;

4) l’aumento dello spazio morto è la causa dell’ipercapnia;

5) l'aumento della ventilazione per ridurre l'ipercapnia determina un peggioramento dell'iperinflazione polmonare e dei suoi effetti deleteri;

6) la strategia ventilatoria più efficace per minimizzare l'iperinflazione è la riduzione della frequenza respiratoria, mentre il volume corrente può essere mantenuto nel range di normalità. E' opportuno un tempo inspiratorio breve (< 1") che includa una breve pausa di fine inspirazione. Questo deve essere fatto con ventilazione controllata e paziente passivo;

7) l’ipercapnia nello stato di male asmatico è quindi inevitabile, ma ben tollerata e migliora da sola con la risoluzione della broncocostrizione;

8) il trattamento è fondato principalmente sulla terapia medica;

9) solitamente lo stato di male asmatico ha una durata limitata nel tempo. Spesso si risolve rapidamente entro le prime 24-48 ore;

10) quando la broncocostrizione si riduce, i segni  di iperinflazione (PEEPtot e Pplat) e spazio morto (ipercapnia) miglioreranno a parità di ventilazione: a questo punto pensa al passaggio alla ventilazione assistita.

Come sempre, grazie per la paziente attenzione ed un sorriso a tutti gli amici di ventilab.

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