La PEEP nella ARDS: la parola alla meta-analisi (ovvero l’insostenibile leggerezza dell’evidenza)

Il criterio di scelta della PEEP nella ARDS è un momento ineludibile e fondamentale nella ventilazione meccanica di questa complessa sindrome. Esistono differenti strategie, molto diverse tra loro per logica e livelli di PEEP applicati. Oggi diamo la parola ad una meta-analisi molto importante (figura 1),(1) che è utilizzata come evidenza decisiva nella più recente linea-guida sulla ARDS, quella della American Thoracic Society.(2) Sono certo che questa lettura guidata darà molti interessanti spunti di riflessione.

 

La meta-analisi
Le meta-analisi raggruppano i dati dei diversi studi che sono stati fatti su un certo argomento. Così facendo cercano di dare un risultato univoco e più “robusto” (per lo meno dal punto di vista statistico) rispetto ai singoli studi, che magari presi singolarmente hanno risultati contradditori o inconcludenti. 

La nostra meta-analisi è stata pubblicata nel 2022 con l’obiettivo di stabilire la relazione tra la mortalità nei pazienti con ARDS moderata-grave e le differenti strategie di selezione della PEEP. La principale conclusione è che una “PEEP più elevata” (senza manovre di reclutamento) è associata a un minor rischio di morte che una “PEEP più bassa”. 

Figura 1

Questo è il grafico riassuntivo dei risultati, la riga racchiusa nella cornice rossa esprime quantitativamente la conclusione che abbiamo appena espresso a parole. Leggendo all’interno della cornice rossa, possiamo vedere che questo risiltato deriva dall’analisi di 1162 pazienti arruolati in 4 diversi studi.(3–6)

Vediamo cosa intende la meta-analisi per “PEEP più bassa” e “PEEP più alta”.
La strategia “PEEP più bassa” è identificata dall’uso di una tabella PEEP/F_IO₂ “bassa” (figura 2).(3)

Figura 2

 

La tabella mostra le combinazioni PEEP/F_IO₂ consentite per ottenere una PaO₂ tra 55 e 80 mmHg (o una SpO₂ tra 88 e 95%). Da quanto dichiarato nei metodi della meta-analisi, tutti gli studi con strategia “PEEP più bassa” dovrebbero utilizzare questa tabella PEEP/F_IO₂ “bassa” come criterio di scelta della PEEP. Ma leggendo i metodi dei quattro studi analizzati, si vede che uno di essi non utilizza la tabella PEEP/F_IO₂ “bassa”, ma sceglie una PEEP per mantenere la PEEP totale tra 5 e 9 cmH₂O.(4)  Per ora prendiamo semplicemente atto di questa differenza tra i metodi dichiarati e l’analisi fatta.

Mentre la strategia ”PEEP più bassa” è (perlomeno nelle intenzioni) univoca, quella della “PEEP più alta” raggruppa di strategie completamente diverse tra loro, con presupposti fisiopatologici e clinici (quando ci sono…) che non hanno veramente nulla in comune. Si mettono veramente insieme le mele con le pere... Vengono analizzati insieme nella strategia “PEEP più alta” questi 4 approcci:
1) le tabelle PEEP/F_IO₂ “alte”, due tabelle molto diverse tra loro (non è questo il posto in cui approfondire questo “pasticcio”). Esse che funzionano come la tabella PEEP/F_IO₂ “bassa”, ma con valori più alti di PEEP a parità di F_IO₂ (figura 3);(3)

Figura 3

 

2) la PEEP che porta la pressione di plateau a 28-30 cmH₂O con il volume corrente di 6 ml/kg di peso predetto;(4)
3) la PEEP che determina la più alta compliance dell’apparato respiratorio;(5)
4) la PEEP che si associa alla miglior aerazione polmonare valutata ecograficamente.(6)

Penso che se, a questo punto, ti chiedessi cosa è una strategia di "PEEP più alta", non saresti in grado di dare alcuna definizione. Infatti non c'è una definizione. E questo è un problema...

Un altro problema è che due di questi studi non avevano l’obiettivo di mettere una PEEP più alta in un gruppo rispetto all’altro,(5, 6) ma semplicemente di confrontare metodi con razionali diversi, non sapendo a priori se la PEEP scelta valutando compliance o aerazione polmonare sarebbe stata più alta o più bassa rispetto a quella della tabella PEEP/F_IO₂ “bassa”. 

Nella figura 4 ho sintetizzato le PEEP applicate in media (o mediana) nei quattro studi e si trova conferma che la PEEP applicata negli ultimi due studi sia sostanzialmente simile nei due gruppi. 

Figura 4

 

Da notare anche che i gruppi “PEEP più alta” di questi due studi (Pintado e Salem) avevano ricevuto livelli di PEEP simili anche a quelli dei gruppi “PEEP più bassa” anche dei primi due studi. Il raggruppamento di queste 4 strategie di “PEEP alta” sembra illogico non solo per i presupposti, ma anche alla prova dei fatti. 

Il confronto tra “strategie di PEEP alta” e “strategie di PEEP bassa” perde significato se manca un chiaro denominatore comune in una delle due strategie a confronto.

Una rilettura "tra le righe".

Cerchiamo comunque di arrivare ad una conclusione clinicamente e fisiologicamente fondata da questi 4 studi. Analizziamo ora (semplificandola) la figura 5, presentata nei materiali supplementari della meta-analisi. Cercherò di essere il più semplice possibile, ma qualche piccola nota statistica è indispensabile (e spero anche comprensibile, se così non fosse, quando non ce la fai più, salta pure alle conclusioni).

Figura 5

Vediamo 4 righe che riportano i numeri di ciascun singolo studio, identificato dal nome del primo autore. In questa tabella nelle colonne “Control” ci sono i dati ottenuti con la tabella “PEEP/F_IO₂ bassa” (con l’eccezione sopra discussa). Nelle colonne “Experimental” sono riportati i dati che la meta-analsi ha raggruppato nei metodi “PEEP più alta”. L’unico comune denominatore che io riesco a trovare in questo gruppo è “non aver usato la tabella PEEP/F_IO₂ bassa”. Abbiamo di fatto un confronto tra  tabella “PEEP/F_IO₂ bassa” e “qualsiasi altra cosa” non sia la tabella “PEEP/F_IO₂ bassa”.

Nella colonna RR vediamo il rapporto tra i rischi rilevato in ciascun singolo studio. Se questo numero è inferiore a 1, indica una riduzione del rischio di morte nel gruppo “qualsiasi altra cosa”. Nei campioni di tutti gli studi si è trovato che “qualsiasi altra cosa” era, poco o tanto, migliore della “tabella PEEP/F_IO₂ bassa”. Uno dei 4 studi (Salem) ha inferiori a 1 anche entrambi i numeri tra parentesi quadra nella colonna 95%-CI. Questo significa che la riduzione del rischio di morte non vale solo per il campione studiato, ma è ragionevolmente generalizzabile anche a tutta la popolazione dei pazienti con ARDS moderata-grave. Al di là delle probabilità, non dò molto credito allo studio di Salem, che è di bassa qualità (come valutato anche nella meta-analisi) e senza un razionale nella scelta della PEEP nel gruppo sperimentale (per brevità non motivo qui il perché di questa affermazione). 

Il confronto cumulativo tra “tabella PEEP/F_IO₂ bassa” e “qualsiasi altra cosa”  (la riga in neretto all’altezza di “Random effects model”), ha un RR minore di 1. Questo significa che nel campione complessivo di 1162 pazienti “qualsiasi altra cosa” ha ridotto il rischio di morte rispetto alla “tabella PEEP/F_IO₂ bassa”. I numeri tra parentesi quadra nella colonna 95%-CI non sono però entrambi inferiori a 1, essendoci 1.04. Tradotto in lingiaggio più semplice, questo significa che “qualsiasi altra cosa” riduce il rischio di morte rispetto alla “tabella PEEP/F_IO₂ bassa” nella popolazione di tutti i pazienti con ARDS moderata-grave con una probabilità inferiore al 95% (come per convenzione si richiede in statistica), probabilità che potrebbe essere (a occhio) attorno al 90%. Al buon lettore di ventilab il giudizio sulla importanza di questa riduzione di probabilità nel ridurre il rischio di morte…

Un’ultima nota prima delle conclusioni (sempre più difficile, ma se sei arrivato fin qui ti invito a continuare). Riguarda la figura 1, in particolare i numeri nella colonna Network Risk Ratio (95% CrI). Hanno lo stesso significato e sono calcolati dagli stessi numeri che abbiamo appena discusso per la riga “Random effects model” (colonne RR e 95%-CI) della figura 5. Il Network Risk Ratio (95% CrI) ha entrambi i numeri tra parentesi (il 95% CrI) inferiori a 1, e questo significa che “qualsiasi altra cosa” riduce il rischio di morte rispetto alla “tabella PEEP/F_IO₂ bassa” anche nella popolazione di tutti i pazienti con ARDS moderata-grave, e questa affermazione ha il 95% di probabilità di essere vera. Perchè non è stato così con il “Random effects model”? Perchè sono due tecniche statistiche diverse, una bayesiana ed una frequentista. Se ti chiedi se ce n’è una giusta ed una sbagliata, la risposta è no. La scelta dell’una o dell’altra è comunque legittima. Fino a qualche tempo fa la scelta frequentista (“Random effects model”) era di gran lunga la più utilizzata (la troverai in moltissime meta-analisi), ora le tecniche bayesiane stanno prendendo piede e sono utilizzate sempre più spesso.

Se la meta-analisi fosse stata condotta con un approccio frequentista (sarebbe stato possibile e non sbagliato), il suo risultato sarebbe stato diverso da quello ottenuto con l’approccio bayesiano.

Teniamo quindi conto che, tra le molte cose, il risultato di una meta-analisi (come di qualsiasi studio) dipende dal tipo di analisi statistica e non solo dai dati rilevati.

Conclusioni.
1) Non esistono prove schiaccianti che dimostrino la superiorità di un metodo per scegliere la PEEP nei pazienti con ARDS, perlomeno come unico elemento che possa da solo portare ad una riduzione di mortalità. In assenza di chiare evidenze, le scelte da preferire nella ventilazione meccanica sono quelle con un solido razionale clinico-fisiologico.

2) Una ragionevole certezza però possiamo averla: la tabella PEEP-F_IO₂ “bassa” è la peggior scelta possibile. Questo non stupisce, perche è un approccio senza alcun razionale clinico-fisiologico che entrato nella pratica clinica solo perché utilizzato per standardizzare la scelta della PEEP in uno studio sul volume corrente.(7) 

3) La lettura di una meta-analisi non si sostuisce alla lettura degli articoli meta-analizzati. Le meta-analisi sono studi molto utili, fanno per noi la fatica di trovare la letteratura importante su un argomento e ci offrono una sintesi quantitativa dei risultati ottenuti nei singoli studi. Dobbiamo essere grati per questo lavoro che ci viene offerto dagli autori. Ma dobbiamo capire bene anche i singoli studi analizzati (soprattutto i “Materiali e metodi”) per evitare gravi abbagli.

4) L’efficacia o meno di un trattamento si fonda su una convenzione probabilista e dipende anche dal tipo di analisi scelta. Invece di avere un approccio “bianco” o “nero”, nella stastistica, nelle medicina, nella scienza ed anche nella vita, è meglio avere un mondo con molte sfumature, con più dubbi, con meno false certezze. La scienza si nutre di dubbio e produce conoscenza. La conoscenza genera dubbi, che aumentano ulteriormente le nostre conoscenze, in un processo meraviglioso ed infinito., che si inceppa quando ci si ferma alla certezza.

Come sempre un sorriso a tutti gli amici di ventilab.
 

Bibliografia
1.    Dianti J, Tisminetzky M, Ferreyro BL, Englesakis M, Del Sorbo L, Sud S, et al. Association of positive end-expiratory pressure and lung recruitment selection strategies with mortality in acute respiratory distress syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:1300–1310.
2.    Qadir N, Sahetya S, Munshi L, Summers C, Abrams D, Beitler J, et al. An update on management of adult patients with acute respiratory distress syndrome: an official American Thoracic Society clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 2024;209:24–36.
3.    Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, Matthay MA, Morris A, Ancukiewicz M, et al. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004;351:327–336.
4.    Mercat A, Richard J-CM, Vielle B, Jaber S, Osman D, Diehl J-L, et al. Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:646.
5.    Pintado M-C, de Pablo R, Trascasa M, Milicua J-M, Rogero S, Daguerre M, et al. Individualized PEEP setting in subjects with ARDS: a randomized controlled pilot study. Respir Care 2013;58:1416–1423.
6.    Salem MS, Eltatawy HS, Abdelhafez AA, Alsherif SEI. Lung ultrasound- versus FiO2 -guided PEEP in ARDS patients. Egyptian Journal of Anaesthesia 2020;36:31–37.
7.    Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower R, Matthay M, Morris A, Schoenfeld D, Thompson B, et al. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000;342:1301–1308.