L' equilibrio acido-base.

Nel commento al post precedente ho promesso di chiarire come calcolare il bicarbonato da pH e PaCO₂. Penso possa essere interessante seguire tutto il percorso che porta a questa risposta, partendo dalle basi dell'equilibrio acido-base seguendo l’approccio classico, fondato sull’equazione di Henderson-Hasselbalch. Avremo così modo anche di fare qualche riflessione finale sul significato del pH.

Acidi deboli ed acidi forti

Secondo la definizione di Brønsted e Lowry, un acido è una sostanza che in soluzione può dissociarsi in un protone H⁺ e nella base coniugata A^-:

$$ AH \rightleftharpoons A^- + H^+ $$

Il rapporto tra la concentrazione della forma indissociata di un acido [AH] e ed il prodotto delle sue parti ionizzate, [H⁺] e [A^-], è definito dalla legge di azione di massa:

$$ K_A = \cfrac {[A^-][H^+]} {[AH]} $$

Questa equazione esprime un concetto fondamentale per la comprensione dell'equilibrio acido-base: per un dato acido, all’equilibrio esiste una relazione definita tra la forma dissociata e quella indissociata, descritta dalla costante di dissociazione acida (K_A), che è caratteristica di ciascun acido a una determinata temperatura.

Gli acidi che in soluzione sono (quasi) completamente dissociati sono definiti acidi forti. Gli acidi deboli mantengono anche in soluzione una quota non dissociata ed il K_A è tanto più elevato tanto più l’equilibrio è spostato verso la forma dissociata.

Acqua, ioni idrogeno e pH

Anche l'acqua H₂O è un acido, dal momento che può liberare H⁺, generando la base coniugata ione idrossido OH^-, con una costante di dissociazione K_w:

$$ K_w = \cfrac {[OH^-][H^+]} {[H_2O]} $$

La concentrazione degli ioni è bassissima, essendo K_w 1.8 ∙ 10^-16 a 25 °C, e quindi l'acqua è un acido "debolissimo". 

Solitamente in biologia non si utilizza questo K_w, ma piuttosto il suo prodotto con la concentrazione dell'acqua, che è considerata costante. Questa nuova costante di dissociazione K'_w è a sua volta uguale al prodotto degli ioni dell'acqua in soluzione:

$$ K'_w = K_w \cdot [H_2O] = [OH^-][H^+] $$

Approfondiamo questo concetto. In 1 litro di acqua ci sono 1000 g di acqua; essendo 18 il peso molecolare di H₂O, una mole di acqua pesa 18 g e quindi in 1 L di acqua ci sono 55.5 moli di H₂O (cioè 1000 g/18 g). E' una concentrazione enorme, quasi 400 volte superiore a quella del sodio (la sostanza con la concentrazione extracellulare più elevata dell'organismo,) , che è  0.14 mol/L (cioè 140 mmol/L). Nulla di stupefacente, stiamo infatti parlando della concentrazione dell'acqua nell'acqua... 

La concentrazione di H₂O è talmente elevata da poter essere considerata costante anche a fronte delle possibili variazioni di [H⁺], comunque infinitesime rispetto a [H₂O]. Per questo motivo è giustificato (e più utile) ragionare in termini di K'_w, il cui valore è:

$$ K'_w = K_w \cdot [H_2O] = 1.8 \cdot 10^{-16}~\cdot 55.5~mol/L = 1 \cdot 10^{-14} $$ 

Dall'equazione di K'_w risulta evidente che la [H⁺] è la sua radice quadrata, cioè $\sqrt{K'_w}$, pari a 1 ∙ 10^-7 mol/L, che equivale a 0.0000001 mol/L (1 su 10 milioni). Questa concentrazione è veramente piccola e la prima che consente di esprimerla senza zeri davanti è la nanomole (nmol), pari a 10^-9 mol ovvero un miliardesimo di mole. [H⁺] dell'acqua a 25 °C è quindi 100 nmol/L. Per avere una scala numerica più semplice da utilizzare, nel 1909 al biochimico danese Sørensen venne l'idea di esprimere la concentrazione molare di H⁺ con il logaritmo dell'inverso della concentrazione, e definì questa unità di misura pH:

$$ pH = log_{10}\bigg(\cfrac{1}{[H^+]}\bigg) $$

Da questa formula si capisce che il pH ha una relazione inversa con [H⁺], cioè aumenta quando [H⁺] diminuisce e viceversa. Poichè il logaritmo dell'inverso di un numero è il logaritmo negativo del numero, l'equazione può essere scritta:

$$ pH = -log_{10}([H^+]) $$

La [H⁺] di 100 ∙ 10^-9 mol/L corrisponde a pH 7. Questo pH definisce per convenzione la neutralità acido-base, e l'acidità o basicità di una soluzione è valutata confrontandola con il pH dell'acqua a 25°C. 

Il grafico che segue mostra la relazione tra queste misure nel range [H⁺] 0-1 mol/L (cioè tra 0 e 10⁹ nmol/L). L'asse [H⁺] ha incrementi di 100 milioni (10⁸) di nmol/L e le linee tratteggiate rosse identificano [H⁺] e pH dell'acqua a 25°C.

Figura 1

A concentrazioni bassissime di H⁺ il pH è massimo e minimi aumenti di H⁺ fanno crollare il pH. Al di sotto di pH 3 invece sono necesssari enormi aumenti di H⁺ per dare piccole riduzioni di pH, portandolo a 0 alla concentrazione 1 mol/l (10⁹ nmol/L). Questo è l'effetto della trasformazione logaritmica, che toglie la linearità nella relazione tra fenomeni.

Il pH fisiologico del plasma arterioso è 7.4, leggermente basico rispetto alla neutralità stabilita sull'acqua a 25°C. Se dal pH si vuole conoscere la concentrazione di H⁺, bisogna fare l'operazione inversa al calcolo del pH:

$$ [H^+] = 10 ^ {-pH} $$

che ci restituisce il risultato atteso di 40 ∙ 10^-9 mol/L, cioè 40 nmol/L.

Riproponiamo il grafico della figura 1, limitandolo al range di pH 6.8-8, che è considerato quello compatibile con la vita. (1)

Figura 2

In questo range di pH, la concentrazione di H⁺ è sempre bassissima, tra 10 e 158 miliardesimi di mole. Pensiamo che normalmente le concentrazioni degli altri ioni (sodio, potassio, cloro, ...) sono espresse in mmol/L. La mmol/L è 1 millesimo di una mole ed è 1 milione di volte più grande della nmol. In altre parole, a qualsiasi pH, gli H⁺ hanno una concentrazione che è comunque un milionesimo di quella degli elettroliti che valutiamo ogni giorno nei nostri pazienti. 

CO₂, bicarbonato e equilibrio acido-base 

La CO₂ prodotta dal metabolismo cellulare entra nel flusso ematico e la sua concentrazione nel sangue è direttamente proporzionale alla pressione parziale (legge di Henry). Il coefficiente di solubilità della CO₂ nel sangue a 37°C di 0.0308 mmol L^-1 mmHg^-1. Questo significa che l'aumento di 1 mmHg di PCO₂ aumenta la concentrazione della CO₂ disciolta ([CO₂]) di circa 0.03 mmol/L. Nel sangue arterioso i 40 mmHg di PaCO₂ determinano quindi una concentrazione di CO₂ disciolta di 1.2 mmol/L. 

$$ [CO_2] = 0.0308~mmol \cdot L^{-1} \cdot mmHg^{-1} \cdot 40~PaCO_2~mmHg = 1.2~mmol \cdot L^{-1} $$ 

Una frazione della CO₂ disciolta si combina con l’acqua formando acido carbonico (H₂CO₃), un acido che si dissocia parzialmente in ione bicarbonato ed idrogenione:

 $$ [CO_2] + [H_2O] \leftrightharpoons [H_2CO_3] \leftrightharpoons [H+] + [HCO_3^-] $$ 

La CO₂ quindi, pur non essendo un acido, aumenta l'acidità di una soluzione aumentando la concentrazione di acido carbonico e quindi il rilascio di H⁺. 

Considerando la bassa concentrazione dell'acido carbonico e comunque la sua proporzionalità a quella della CO₂, l'equazione dell'equilibrio tra CO₂ e bicarbonato è semplificata saltando il passaggio a H₂CO₃:

$$ [CO_2] + [H_2O] \leftrightharpoons [H+] + [HCO_3^-] $$ 

che ha la propria costante di dissociazione acida:

$$ K_a = \cfrac {[H+] [HCO_3^-]} {[CO_2] [H_2O]} $$ 

Come abbiamo già visto, la concentrazione dell'acqua può essere considerata costante e moltiplicata per il K_a, portando ad un nuova costante di dissociazione K'_a

$$ K'_a = \cfrac {[H+] [HCO_3^-]} {[CO_2]}$$ 

Da questa equazione si può calcolare la concentrazione idrogenionica, sapendo che il valore di K'_a a 37 °C è 794 ∙ 10^-9 mol/L: 

$$ [H^+] = 794 \cdot10^{-9} \cdot \cfrac {[CO_2]} {[HCO_3^-]} $$ 

L'equazione può essere ulteriormente semplificata utilizzando la PCO₂ ed il suo coefficiente di solubilità al posto della [CO₂]:

$$ [H^+] = 794 \cdot10^{-9} \cdot \cfrac {0.03 \cdot PCO_2} {[HCO_3^-]} = 24 \cdot \cfrac{PCO_2}{HCO_3^-} $$ 

Se risolviamo questa equazione con i valori fisiologici di PaCO₂ e bicarbonato arterioso: $$ [H^+] = 24 \cdot \cfrac{40}{24} = 40~(nmol/L) $$ 

arriviamo ovviamente al valore di [H⁺] di 40 nmol/L, come atteso. 

Se vogliamo passare da [H⁺] al pH, riproponiamo l'equazione trasformando tutti i termini nel rispettivo logaritmo negativo

$$ - log_{10}{[H^+]} = - log_{10}(K'_a) - log_{10} \bigg(\cfrac {0.03 \cdot PCO_2}{[HCO_3^-]}\bigg) $$ 

ed infine moltiplicando tutti i termini per -1 otteniamo la ben nota equazione di Henderson-Hasselbalch:  

$$ pH = 6.1 + log_{10}\bigg(\cfrac {[HCO_3^-]} {0.03 \cdot PCO_2}\bigg) $$ 

Risolvendo l'equazione di Henderson-Hasselbalch con i valori fisiologici del sangue arterioso si ottiene il pH arterioso fisiologico: 

$$ pH = 6.1 + \cfrac {24} {0.03 \cdot 40 } = 7.4$$ 

L'unica reale variabile dell'equazione di Henderson-Hasselbalch è il rapporto tra HCO₃^- e PCO₂; constatiamo quindi che il pH dipende unicamente da questo rapporto, che nel sangue arterioso fisiologicamente è 0.6 (24/40): tutte le volte che il rapporto tra bicarbonato e PCO₂ è 0.6, il pH è 7.4. Se il bicarbonato aumenta rispetto alla PCO₂, il rapporto aumenta ed il pH aumenta, se invece la PCO₂ aumenta più del bicarbonato, il rapporto diminuisce e di conseguenza pH. 

Gli emogasanalizzatori hanno elettrodi per misurare solo pH e PCO₂, mentre il bicarbonato è invece un dato calcolato con la equazione di Henderson-Hasselbalch. A questo punto finalmente possiamo rispondere al quesito iniziale, cioè come calcolare il bicarbonato da pH e PCO₂: si deve "semplicemente" risolvere l'equazione di Henderson-Hasselbalch per il bicarbonato: 

$$ [HCO_3^-] = 0.03 \cdot PCO_2 \cdot 10^{pH - 6.1} $$ 

L'organismo mantiene il pH entro un range ristretto?

Concludiamo con una riflessione. Ovunque troviamo scritto che l’organismo fa di tutto per mantenere il pH entro limiti strettissimi per garantire il funzionamento dei sistemi metabolici. Penso che questo sia uno dei tanti luoghi comuni che ci accompagnano (anche l'ambito scientifico ne è riccamente popolato, nonostante le buone intenzioni). 

Se ci pensiamo, ci sono tre buone ragioni per dubitare di questa affermazione: una epistemologica, una biologica ed una matematica.

Considerazione epistemologica.

Dal punto di vista epistemologico, è un errore di prospettiva pensare che "l'organismo mantenga il pH" entro limiti definiti per evitare alterazioni di importanti processi metabolici. L'organismo non ha, e non può avere, la volontà di mantenere il pH. E' vero il contrario: un normale metabolismo ha come conseguenza un normale equilibrio acido-base. In presenza di malattie o intossicazioni, si alterano i normali processi metabolici e come conseguenza anche il pH si modifica. Volenti o nolenti.

Se si vuole rimanere entro un approccio scientifico, si deve procedere analizzando le relazioni causa-effetto e non spiegare teleologicamente un fenomeno in funzione la sua utilità, in maniera cioè finalistica. Facciamo un esempio molto semplice. Supponiamo di voler preparare un piatto di pasta: accendiamo il fornello, ci mettiamo sopra la pentola piena di acqua, quando l'acqua bolle "caliamo la pasta", che dopo dieci minuti è cotta. La spiegazione scientifica (causa-effetto)  degli eventi può essere: la pasta è cotta perchè è rimasta alla temperatura di 100 °C per 10 minuti. L'acqua ha raggiunto la temperatura di 100°C perchè l'energia termica fornita dalla fiamma le ha trasferito il calore necessario. La fiamma si è accesa perchè si è generata una scintilla in presenza di gas.... La spiegazione finalistica invece è che la pasta cuoce perchè altrimenti moriremmo di fame. 

La spiegazione scientifica non esclude la presenza di una finalità al di là dei fenomeni, finalità che può avere un significato anche incomparabilmente superiore alla pura interpretazione scientifica del fenomeno stesso. Ma questo è ambito della metafisica e non della fisica e se siamo interessati ad esso, dobbiamo fare un salto di livello ed abbandonare il metodo scientifico.

Considerazione biologica.

Dal punto di biologico dobbiamo poi considerare che non è assolutamente vero che la concentrazione idrogenionica sia costante. Come abbiamo visto nella figura 2, nel range di sopravvievenza la concentrazione di H⁺ può aumentare di ben 15-16 volte! Non mi vengono in mente altre sostanze che possano variare così tanto negli organismi viventi: pensiamo ad esempio cosa succederebbe se sodio o potassio aumentassero 15 volte rispetto al loro limite più basso compatibile con la vita... 

Infine dobbiamo ricordare che solitamente ci si riferisce al pH plasmatico, ma all'interno alle cellule, dove si svolgono processi metabolici fondamentali, il pH fisiologico varia in funzione del tipo di cellula, con un range di normalità veramente ampio, tra 6 e 7.4, cioè tra 40 e 1000 nmol/L di H⁺ (1000 nmol equivalgono a 1 $\mu$mol). (1) 

Considerazione matematica.

Dal punto di vista matematico, nell'equazione di Henderson-Hasselbalch il pH è la variabile dipendente ed assume quindi il valore determinato dalle variabili indipendenti, cioè CO₂ e bicarbonato. Il pH rimane una variabile dipendente anche se si segue l'elegante e più complesso approccio di Steward.  Tutti gli approcci all'equilibrio acido-base considerano il pH una variabile che non è controllata direttamente ma è semplicemente il risultato finale della variazione di altri elementi.

Quelle che è indubbiamente vero è che la concentrazione di H⁺ rimane infinitamente bassa, dell'ordine di miliardesimi di mole. Possiamo quindi concludere che la cosa importante non è che il pH sia mantenuto entro limiti stretti, ma piuttosto che la concentrazione idrogenionica sia sempre bassissima. 

Conclusioni.

Siamo arrivati anche oggi alla fine di questo lungo e impegnativo post. Sintetizziamo come al solito i punti salienti:

- l'equilibrio acido-base di una soluzione ha come riferimento la concentrazione di H⁺ dell'acqua a 25 °C;

- l'acqua, come il plasma e le cellule, contengono una quantità piccolissima di H⁺, che è circa 1 milionesimo di quella degli elettroliti che siamo soliti dosare

- per definire l'equilibrio acido-base da oltre un secolo si utilizza il pH, che è una scala logaritmica inversa di [H⁺], quindi con variazioni opposte e non lineari. Non è immediato risalire dal pH a [H⁺];

- nella teoria classica, che si basa sull'equazione di Henderson-Hasselbalch, il pH è determinato unicamente dal rapporto tra bicarbonato e PCO₂;

- nell'emogasanalisi la concentrazione di bicarbonato è un dato derivato, ottenuto risolvendo l'equazione di Henderson-Hasselbalch per il bicarbonato.

Se sei arrivato fino a qui, complimenti e buon riposo! E come sempre un sorriso a tutti gli amici di ventilab.

PS: a breve comunicheremo il calendario dei corsi autunnali.

Bibliografia.

1. Hall, John E. 2016. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 13th edition. Vol. Unit V: The body fluids and kidneys. Chapter 31: Acid–Base Regulation vols. Philadelphia, PA: Elsevier.

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Lo stato di male asmatico: fisiopatologia e ventilazione meccanica

Poco tempo fa un amico di ventilab mi ha chiesto un parere sulla ventilazione meccanica nello stato di male asmatico, che riassumo così: “Una paziente è stata intubata per uno stato di male asmatico. L’emogasanalisi arteriosa evidenziava pH 7.01, PaCO2 100 mmHg e PaO2 50 mmHg. La paziente aveva una normale funzione cardiocircolatoria. Per ridurre la PaCO2 é stata iniziata una ventilazione con basso volume corrente ed elevata frequenza respiratoria, mantenendo la PEEP a 5 cmH2O. In 30’ il pH è risalito a 7.14. Successivamente la ventilazione è stata più volte modificata, anche alternando strategie diverse. Alla fine la paziente è migliorata ed è stata estubata. Hai qualche consiglio?”

Ringrazio il collega che ha voluto condividere questa esperienza, che ritengo molto didattica sia per i dati presentati che per quelli omessi. Procediamo con un approfondimento strutturato dei temi più rilevanti. 

Origine dell’ipercapnia nello stato di male asmatico

Aumento di resistenza ed iperinflazione.

La crisi asmatica è originata un drammatico, acuto aumento della resistenza delle vie aeree (R). La relazione tra flusso ($\dot{V}$) e resistenza è 

$$ \dot{V} = \cfrac{\Delta P}{R} $$

in cui ΔP è una differenza di pressione. Pensando all’espirazione, se la resistenza è elevata, il flusso espiratorio può essere mantenuto solo a prezzo di una elevata differenza tra la pressione alveolare ($P_{alv}$) e la pressione all’apertura delle vie aeree, che è la PEEP nei soggetti ventilati (figura 1).

Figura 1

La pressione alveolare è la somma di 3 pressioni: la PEEP, l’autoPEEP e la pressione elastica, che è generata dal volume inspirato (V) ed è uguale al rapporto tra volume e compliance dell’apparato respiratorio ($C_{rs}$):

$$ P_{alv} = PEEP + autoPEEP + \cfrac{V}{C_{rs}} $$

La differenza di pressione tra alveoli e apertura delle vie aeree, cioè il “motore” del flusso, è quindi

$$ \Delta P = P_{alv}  – PEEP = autoPEEP + \cfrac{V}{C_{rs}} $$ 

Questo significa che l’aumento dell’autoPEEP è un evento necessario per preservare il flusso espiratorio in presenza di resistenza elevata (per semplicità non analizziamo ora le dinamiche della flow limitation). L’iperinflazione polmonare è quindi la conseguenza inevitabile dell’aumento di resistenza e rende possibile l’espirazione completa del volume corrente.

In clinica, la misura più semplice di iperinflazione a fine espirazione è la PEEP totale ($PEEP_{tot}$), cioè la pressione che misuriamo durante un’occlusione delle vie aeree a fine espirazione.

Iperinflazione e spazio morto.

All’iperinflazione alveolare consegue un aumento dello spazio morto ($V_D$), che identifica quella parte del volume corrente ($V_T$) che non partecipa allo scambio gassoso.

Lo spazio morto ha due componenti, quella anatomica e quella alveolare, la cui somma è definita spazio morto fisiologico.

Lo spazio morto anatomico rappresenta la parte di volume corrente che si ferma nelle vie aeree senza strutture alveolari (cioè dal naso ai bronchioli terminali), dove non può esserci scambio gassoso. Solitamente lo spazio morto anatomico è dell'ordine di circa 2.2 ml/kg di peso predetto (cioè circa 150 ml in un soggetto di 70 kg).

Lo spazio morto alveolare invece identifica quella quota di volume corrente che arriva in alveoli senza perfusione o con una perfusione ridotta rispetto al volume alveolare. La perfusione può essere ridotta rispetto al volume alveolare sia se si riduce il flusso nei capillari che circondano l'alveolo, sia se aumenta il volume dell'alveolo senza un proporzionale incremento del flusso capillare.

Nell'asma grave lo spazio morto alveolare è aumentato da entrambi questi meccanismi (figura 2, i capillari in sezione sono rappresentati dai pallini rossi).

Figura 2

L’iperinflazione alveolare comprime i capillari alveolari, nei quali il flusso si riduce o addirittura può arrestarsi se la pressione alveolare diventa superiore di quella del capillare polmonare.

Per visualizzare idealmente lo spazio morto alveolare, immaginiamo un “raggio d’azione” dei capillari polmonari, cioè la distanza dal capillare polmonare entro la quale il gas alveolare è sufficientemente vicino al capillare da poter consentire l’equilibrio delle pressioni parziali tra gas capillari ed alveolari. Un capillare più piccolo (con meno flusso) avrà un “raggio d’azione” più limitato, e la parte di gas alveolare lontana dal capillare non riuscirà a partecipare allo scambio gassoso. Molto semplicisticamente possiamo raffigurare questa condizione in questo modo:

Figura 3

in cui le frecce bidirezionali rappresentano l’ipotetico “raggio d’azione” dei capillari. Nelle condizioni di iperinflazione alveolare e riduzione del flusso capillare è ben difficile che i gas nella zona centrale dell’alveolo possano entrare in equilibrio con le pressioni dei gas nel sangue.

Spazio morto e $PaCO_2$.

Analizziamo l'equazione della ventilazione alveolare, assumendo che vi sia un equilibrio tra la pressione parziale alveolare di $CO_2$ ($P_ACO_2$) e la pressione parziale arteriosa di $CO_2$ ($PaCO_2$).

L’equazione riassume in maniera concisa ed elegante un concetto fondamentale: la $P_ACO_2$ dipende unicamente dalla produzione di $CO_2$ ($\dot{V}CO_2$) e dalla ventilazione alveolare ($V_A$):

$$ P_ACO_2 = k \cdot \cfrac{\dot{V}CO_2}{V_A} $$

Durante la ventilazione meccanica misuriamo (ed in alcune modalità impostiamo) il volume corrente e la frequenza respiratoria (FR), il cui prodotto è la ventilazione al minuto $V_E$ (più precisamente il volume espirato in 1 minuto):

$$ V_E = V_T \cdot FR $$

La ventilazione alveolare $V_A$ identifica la parte di $V_E$ che partecipa allo scambio gassoso. Per calcolarla si sottrae al $V_E$ quella parte di ventilazione che rimane nello spazio morto fisiologico.

La ventilazione alveolare è uguale a:

$$ VA = (V_T - V_D) \cdot FR $$

Spesso questa equazione è espressa in termini di rapporto $V_D/V_T$ e diventa:

$$ V_A = V_T \cdot ( 1 - V_D/V_T) \cdot FR $$

Di conseguenza l’equazione della $P_ACO_2$ diventa:

$$ P_ACO_2 = k \cdot \cfrac {\dot{V}CO_2} {V_T \cdot ( 1 - V_D/V_T) \cdot FR}  $$

A mio parere questa è un'equazione fondamentale per chi fa ventilazione meccanica: non deve essere imparata con uno sforzo di memoria, ma capita profondamente, meditata, amata.

Con questa equazione proviamo ora a calcolare la $P_ACO_2$ inserendovi i dati della fisiologia classica: $\dot{V}CO_2$ 0.2 L/min, $V_T$ 0.5 L, FR 12/min e $V_D/V_T$ 0.3. A 37 °C, k è 863 mmHg (se qualcuno fosse interessato a capire il perché, lo può chiedere in un commento):

$$ PACO2 = 863~mmHg \cdot \cfrac {0.2~ L/min} {0.5~L \cdot ( 1 - 0.3) \cdot 12/min} = 41~mmHg $$

Il risultato è il normale valore di $PaCO_2$, a conferma empirica della validità dell’equazione.

Stato di male asmatico ed ipercapnia.

Durante la ventilazione meccanica controllata, l’aumento dello spazio morto può da solo spiegare l’ipercapnia nello stato di male asmatico. Esiste infatti una proporzionalità diretta tra $V_D/V_T$  e  $PaCO_2$, come rappresentato nella figura 4, in cui la  $PaCO_2$è stata calcolata per diversi valori di $V_D/V_T$ , mantenendo costanti $\dot{V}CO_2$, $FR$ e $V_T$.

Figura 4

In particolare, ipotizzando un $V_D/V_T$ di 0.7, come spesso si osserva nelle insufficienze respiratorie gravi (1, 2):

$$ PACO2 = 863~mmHg \cdot \cfrac {0.2~ L/min} {0.5~L \cdot ( 1 - 0.7) \cdot 12/min} = 96~mmHg $$

un valore molto vicino alla $PaCO_2$ della paziente asmatica presentataci dal nostro collega, compatibile quindi con un normale $V_E$ in un soggetto con spazio morto elevato.

Pericoli dell’ipercapnia durante lo stato di male asmatico

L'acidosi respiratoria (con valori simili a quelli visti finora) è ben tollerata (3, 4) nei pazienti con stato asmatico grave. E’ anche importante sottolineare che lo stato di male asmatico con rapida insorgenza si risolve solitamente in tempi brevi (ore o pochi giorni) con una adeguata terapia medica. (5–7)

Pertanto questa ipercapnia, senza effetti clinicamente rilevanti e comunque a rapida risoluzione, non dovrebbe allarmare. Il paziente in breve tempo ridurrà il livello di iperinflazione ed il conseguente spazio morto, ripercorrendo a ritroso la curva della figura 4, con la graduale normalizzazione della $PaCO_2$ a parità di $V_E$. Il caso proposto dal collega conferma questa prospettiva, alla luce della riportata stabilità cardiovascolare e del buon esito finale.

Iperinflazione e ventilazione meccanica

Se un ipotetico soggetto con stato di male asmatico e $V_D/V_T$ 0.7 fosse sottoposto a ventilazione meccanica, mantenendo un tempo inspiratorio di 0.9” ed una PEEP di 5 $cmH_2O$, che risultato otterremmo? quale sarebbe il suo livello di iperinflazione?

Per rispondere a questa domanda utilizziamo un simulatore di ventilazione meccanica online (https://sim.rtmaven.com/), impostando una resistenza di 50 $cmH_2O~L^{-1}~s$ ed una compliance di 40 $ml/cmH_2O$, valori plausibili in pazienti con ipercapnia grave secondaria a stato di male asmatico. (8)

Ecco il risultato:

Figura 5

La $PEEP_tot$ è 7 $cmH_2O$ e la pressione di plateau ($P_{plat}$) 19 $cmH_2O$. Probabilmente nella realtà queste pressioni potrebbero essere più elevate, come ci dicono esperienza clinica e letteratura.(9) Il simulatore sembra sottostimare l'effetto della flow limitation, come si può intuire dal profilo della curva di flusso che non ha un caratteristico andamento bicompartimentale,(10) e questo può determinare un minor livello di $PEEP_tot$.

In questa simulazione, l’iperinflazione non è comunque rilevante. E pertanto nemmeno le due principali conseguenze negative dell’iperinflazione, cioè l’impatto emodinamico (riduzione del ritorno venoso), principalmene legato alla sovradistensione a fine espirazione ($PEEP_tot$) ed il rischio di VILI (Ventilator-Induced Lung Injury) da sovradistensione a fine inspirazione, che ha $P_{plat}$ come misura di riferimento.(11)

In questa fase di gestione del paziente asmatico è fondamentale evitare danni da iperinflazione e accettare l’ipercapnia,(12) che sarà più o meno grave in relazione all’entità dello spazio morto. L’ipercapnia è talmente inevitabile che addirittura è stato proposto il termine “ipercapnia obbligatoria” al posto del tradizionale “ipercapnia permissiva”.(13)

Le conseguenze dell’aumento della ventilazione

Analizziamo ora le conseguenze di un aumento della ventilazione alveolare per ridurre la $PaCO_2$, con una strategia di riduzione del volume corrente ed aumento della frequenza respiratoria come è stato fatto nel caso che ha dato lo spunto al post.

La concentrazione di $HCO_3^-$ nella emogasanalisi iniziale presentata dal nostro collega è 24.4 mmol/L, valore che si ottiene risolvendo l’equazione di Henderson-Hasselbalch con pH 7.01 e $PaCO_2$ 100 mmHg (se sei interessato ad un approfondimento, fammelo sapere nei commenti). Possiamo ipotizzare che quando la strategia basso volume/alta frequenza ha portato a un pH di 7.14, tenendo conto delle variazioni acute attese di $HCO_3^-$ in risposta alla riduzione della $PaCO_2$,  la $PaCO_2$ fosse 63 mmHg.

Assumendo che non sia variato il $V_D/V_T$, questo è il valore di $P_ACO_2$ che si ottiene con volume corrente 0.35 L e frequenza respiratoria 26/min:

$$ PACO2 = 863~mmHg \cdot \cfrac {0.2~ L/min} {0.35~L \cdot ( 1 - 0.7) \cdot 26/min} = 63~mmHg $$

Utilizziamo il simulatore (con compliance e resistenza invariate) per stimare le pressioni nelle vie aeree con questa impostazione del ventilatore (a parità di tempo inspiratorio):

Figura 6

La pressione di plateau e la PEEP totale sono aumentate in maniera non trascurabile (e ricordiamo che potrebbero essere sottostimate) a causa del peggioramento dell’iperinflazione dinamica. Una riduzione del tempo inspiratorio a 0.7” le ridurrebbe entrambe di 2 $cmH_2O$, lasciando comunque una situazione peggiore della precedente.

Questa strategia non è quindi quella giusta: nello stato di male asmatico la riduzione della frequenza respiratoria è lo strumento più efficace per ridurre l’iperinflazione dinamica, mentre la riduzione del volume corrente o del tempo inspiratorio hanno un effetto più limitato.(12)

Come gestire lo stato di male asmatico.

Una terapia medica tempestiva è la base del trattamento dello stato di male asmatico: β-2 agonisti a breve durata d’azione (salbutamolo) ed anticolinergici (ipratropio) per via inalatoria associati a corticosteroidi e magnesio per via sistemica.

In attesa della risoluzione della fase acuta della malattia, la ventilazione meccanica deve far guadagnare tempo, evitando un'iperinflazione che possa generare un impatto emodinamico e/o un danno polmonare. Per ottenere questo risultato dobbiamo verificare continuamente il risultato delle impostazioni del ventilatore meccanico. Proseguiamo con le simulazioni a titolo di esempio.

Può essere ragionevole iniziare con una frequenza respiratoria di 15/min, un normale volume corrente di 6-8 ml/kg (di peso ideale, non quello reale) e un tempo inspiratorio inferiore ad 1”. Nel tempo inspiratorio preferisco includere una breve pausa di fine inspirazione (circa 0.3”), che consente sia una miglior eliminazione della $CO_2$ a parità di ventilazione (cioè contribuisce a ridurre il $V_D/V_T$),(14–17) sia di monitorare la parte iniziale del plateau di fine inspirazione, le cui variazioni peraltro seguono quelle della PEEP totale.

I 4 elementi da valutare sono la pressione di plateau, la PEEP totale, la driving pressure (cioè la loro differenza) e l’emodinamica. Si può essere soddisfatti se la pressione di plateau è < 25 $cmH_2O$, la PEEP totale < 10-12 $cmH_2O$, la driving pressure < 10-12 $cmH_2O$ e non ci sono ipotensione o segni di bassa portata.

Solo a questo punto guarderei l’emogasanalisi. Se la $PaCO_2$ è elevata e pressione di plateau, PEEP totale, driving pressure ed emodinamica vanno bene, si può valutare l'effetto di un prudente aumento della frequenza respiratoria a parità di volume corrente.

Come avrai notato, le pressioni di picco sono sempre alte: anche questa è l’inevitabile conseguenza di una elevata resistenza delle vie aeree. Per poter ventilare correttamente questi pazienti si devono aumentare i limiti di allarme di pressione del ventilatore. Il contenimento della pressione di plateau è sicuramente più importante della riduzione della pressione di picco.

Proviamo ad applicare questi concetti all’ipotetico paziente su cui stiamo facendo le nostre prove. Il volume corrente è impostato a 400 ml, che corrisponde a 6-8 ml/kg per una donna di media corporatura.

Figura 7

Tutti gli obiettivi ventilatori che abbiamo delineato sono raggiunti.

Con questa ventilazione ci aspettiamo una elevata $PaCO_2$:

$$ PACO2 = 863~mmHg \cdot \cfrac {0.2~ L/min} {0.4~L \cdot ( 1 - 0.7) \cdot 15/min} = 96~mmHg $$

In questa condizione è ragionevole provare ad aumentare la frequenza respiratoria, ad esempio a 18/min, a parità di volume corrente.

Figura 8

Gli obiettivi ventilatori rimangono rispettati e la $PaCO_2$ è quindi ridotta in sicurezza:

$$ PACO2 = 863~mmHg \cdot \cfrac {0.2~ L/min} {0.4~L \cdot ( 1 - 0.7) \cdot 18/min} = 80~mmHg $$

E così si deve continuare, adeguando la ventilazione alle variazioni della broncocostrizione, che si manifesterà, a parità di ventilazione, con consensuali variazioni di PEEP totale (ed in parallelo di pressione di plateau e pressione di picco) e $PaCO_2$.

Conclusione.

Riassumiamo i 10 punti principali di questo lungo post sullo stato di male asmatico:

1) la crisi asmatica inizia con l'aumento della resistenza delle vie aeree;

2) l’aumento della resistenza delle vie aeree determina iperinflazione polmonare;

3) l’iperinflazione polmonare può essere la causa di 3 problemi: ipotensione arteriosa/bassa portata, stress polmonare da sovradistensione e aumento dello spazio morto;

4) l’aumento dello spazio morto è la causa dell’ipercapnia;

5) l'aumento della ventilazione per ridurre l'ipercapnia determina un peggioramento dell'iperinflazione polmonare e dei suoi effetti deleteri;

6) la strategia ventilatoria più efficace per minimizzare l'iperinflazione è la riduzione della frequenza respiratoria, mentre il volume corrente può essere mantenuto nel range di normalità. E' opportuno un tempo inspiratorio breve (< 1") che includa una breve pausa di fine inspirazione. Questo deve essere fatto con ventilazione controllata e paziente passivo;

7) l’ipercapnia nello stato di male asmatico è quindi inevitabile, ma ben tollerata e migliora da sola con la risoluzione della broncocostrizione;

8) il trattamento è fondato principalmente sulla terapia medica;

9) solitamente lo stato di male asmatico ha una durata limitata nel tempo. Spesso si risolve rapidamente entro le prime 24-48 ore;

10) quando la broncocostrizione si riduce, i segni  di iperinflazione (PEEPtot e Pplat) e spazio morto (ipercapnia) miglioreranno a parità di ventilazione: a questo punto pensa al passaggio alla ventilazione assistita.

Come sempre, grazie per la paziente attenzione ed un sorriso a tutti gli amici di ventilab.

Bibiliografia

1. Cereda M, Foti G, Marcora B, Gili M, Giacomini M, Sparacino M-E, et al. Pressure support ventilation in patients with acute lung injury: Crit Care Med 2000;28:1269–1275.

2. Vender RL, Betancourt MF, Lehman EB, Harrell C, Galvan D, Frankenfield DC. Prediction equation to estimate dead space to tidal volume fraction correlates with mortality in critically ill patients. J Crit Care 2014;29:317.e1-317.e3.

3. Darioli R, Perret C. Mechanical controlled hypoventilation in status asthmaticus. Am Rev Respir Dis 1984;129:385–7.

4. Molfino NA, Nannini LJ, Martelli AN, Slutsky AS. Respiratory arrest in near-fatal asthma. N Engl J Med 1991;324:285–288.

5. Wasserfallen J-B, Schaller M-D, Feihl F, Perret CH. Sudden asphyxic asthma: a distinct entity? Am Rev Respir Dis 1990;142:108–111.

6. Levy BD, Kitch B, Fanta CH. Medical and ventilatory management of status asthmaticus. Intensive Care Med 1998;24:105–117.

7. Restrepo RD, Peters J. Near-fatal asthma: recognition and management: Curr Opin Pulm Med 2008;14:13–23.

8. Maltais F, Sovilj M, Goldberg P, Gottfried SB. Respiratory mechanics in status asthmaticus. Chest 1994;106:1401–1406.

9. Maltais F, Reissmann H, Navalesi P, Hernandez P, Gursahaney A, Ranieri VM, et al. Comparison of static and dynamic measurements of intrinsic PEEP in mechanically ventilated patients. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1318–1324.

10. Junhasavasdikul D, Telias I, Grieco DL, Chen L, Gutierrez CM, Piraino T, et al. Expiratory flow limitation during mechanical ventilation. Chest 2018;154:948–962.

11. Caplan M, Hamzaoui O. Cardio-respiratory interactions in acute asthma. Front Physiol 2023;14:1232345.

12. Mein SA, Ferrera MC. Management of Asthma and COPD Exacerbations in Adults in the ICU. Chest Crit Care 2025;3:100107.

13. Gayen S, Dachert S, Lashari B, Gordon M, Desai P, Criner G, et al. Critical care management of severe asthma exacerbations. J Clin Med 2024;13:859.

14. Mercat A, Diehl J-L, Michard F, Anguel N, Teboul J-L, Labrousse J, et al. Extending inspiratory time in acute respiratory distress syndrome: Crit Care Med 2001;29:40–44.

15. Devaquet J, Jonson B, Niklason L, Si Larbi A-G, Uttman L, Aboab J, et al. Effects of inspiratory pause on CO2 elimination and arterial PCO2 in acute lung injury. J Appl Physiol 2008;105:1944–1949.

16. Aboab J, Niklason L, Uttman L, Brochard L, Jonson B. Dead space and CO2 elimination related to pattern of inspiratory gas delivery in ARDS patients. Crit Care 2012;16:R39.

17. Aguirre-Bermeo H, Morán I, Bottiroli M, Italiano S, Parrilla FJ, Plazolles E, et al. End-inspiratory pause prolongation in acute respiratory distress syndrome patients: effects on gas exchange and mechanics. Ann Intensive Care 2016;6:81.

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La PEEP nella ARDS: la parola alla meta-analisi (ovvero l’insostenibile leggerezza dell’evidenza)

Il criterio di scelta della PEEP nella ARDS è un momento ineludibile e fondamentale nella ventilazione meccanica di questa complessa sindrome. Esistono differenti strategie, molto diverse tra loro per logica e livelli di PEEP applicati. Oggi diamo la parola ad una meta-analisi molto importante (figura 1),(1) che è utilizzata come evidenza decisiva nella più recente linea-guida sulla ARDS, quella della American Thoracic Society.(2) Sono certo che questa lettura guidata darà molti interessanti spunti di riflessione.

 

La meta-analisi
Le meta-analisi raggruppano i dati dei diversi studi che sono stati fatti su un certo argomento. Così facendo cercano di dare un risultato univoco e più “robusto” (per lo meno dal punto di vista statistico) rispetto ai singoli studi, che magari presi singolarmente hanno risultati contradditori o inconcludenti. 

La nostra meta-analisi è stata pubblicata nel 2022 con l’obiettivo di stabilire la relazione tra la mortalità nei pazienti con ARDS moderata-grave e le differenti strategie di selezione della PEEP. La principale conclusione è che una “PEEP più elevata” (senza manovre di reclutamento) è associata a un minor rischio di morte che una “PEEP più bassa”. 

Figura 1

Questo è il grafico riassuntivo dei risultati, la riga racchiusa nella cornice rossa esprime quantitativamente la conclusione che abbiamo appena espresso a parole. Leggendo all’interno della cornice rossa, possiamo vedere che questo risiltato deriva dall’analisi di 1162 pazienti arruolati in 4 diversi studi.(3–6)

Vediamo cosa intende la meta-analisi per “PEEP più bassa” e “PEEP più alta”.
La strategia “PEEP più bassa” è identificata dall’uso di una tabella PEEP/F_IO₂ “bassa” (figura 2).(3)

Figura 2

 

La tabella mostra le combinazioni PEEP/F_IO₂ consentite per ottenere una PaO₂ tra 55 e 80 mmHg (o una SpO₂ tra 88 e 95%). Da quanto dichiarato nei metodi della meta-analisi, tutti gli studi con strategia “PEEP più bassa” dovrebbero utilizzare questa tabella PEEP/F_IO₂ “bassa” come criterio di scelta della PEEP. Ma leggendo i metodi dei quattro studi analizzati, si vede che uno di essi non utilizza la tabella PEEP/F_IO₂ “bassa”, ma sceglie una PEEP per mantenere la PEEP totale tra 5 e 9 cmH₂O.(4)  Per ora prendiamo semplicemente atto di questa differenza tra i metodi dichiarati e l’analisi fatta.

Mentre la strategia ”PEEP più bassa” è (perlomeno nelle intenzioni) univoca, quella della “PEEP più alta” raggruppa di strategie completamente diverse tra loro, con presupposti fisiopatologici e clinici (quando ci sono…) che non hanno veramente nulla in comune. Si mettono veramente insieme le mele con le pere... Vengono analizzati insieme nella strategia “PEEP più alta” questi 4 approcci:
1) le tabelle PEEP/F_IO₂ “alte”, due tabelle molto diverse tra loro (non è questo il posto in cui approfondire questo “pasticcio”). Esse che funzionano come la tabella PEEP/F_IO₂ “bassa”, ma con valori più alti di PEEP a parità di F_IO₂ (figura 3);(3)

Figura 3

 

2) la PEEP che porta la pressione di plateau a 28-30 cmH₂O con il volume corrente di 6 ml/kg di peso predetto;(4)
3) la PEEP che determina la più alta compliance dell’apparato respiratorio;(5)
4) la PEEP che si associa alla miglior aerazione polmonare valutata ecograficamente.(6)

Penso che se, a questo punto, ti chiedessi cosa è una strategia di "PEEP più alta", non saresti in grado di dare alcuna definizione. Infatti non c'è una definizione. E questo è un problema...

Un altro problema è che due di questi studi non avevano l’obiettivo di mettere una PEEP più alta in un gruppo rispetto all’altro,(5, 6) ma semplicemente di confrontare metodi con razionali diversi, non sapendo a priori se la PEEP scelta valutando compliance o aerazione polmonare sarebbe stata più alta o più bassa rispetto a quella della tabella PEEP/F_IO₂ “bassa”. 

Nella figura 4 ho sintetizzato le PEEP applicate in media (o mediana) nei quattro studi e si trova conferma che la PEEP applicata negli ultimi due studi sia sostanzialmente simile nei due gruppi. 

Figura 4

 

Da notare anche che i gruppi “PEEP più alta” di questi due studi (Pintado e Salem) avevano ricevuto livelli di PEEP simili anche a quelli dei gruppi “PEEP più bassa” anche dei primi due studi. Il raggruppamento di queste 4 strategie di “PEEP alta” sembra illogico non solo per i presupposti, ma anche alla prova dei fatti. 

Il confronto tra “strategie di PEEP alta” e “strategie di PEEP bassa” perde significato se manca un chiaro denominatore comune in una delle due strategie a confronto.

Una rilettura "tra le righe".

Cerchiamo comunque di arrivare ad una conclusione clinicamente e fisiologicamente fondata da questi 4 studi. Analizziamo ora (semplificandola) la figura 5, presentata nei materiali supplementari della meta-analisi. Cercherò di essere il più semplice possibile, ma qualche piccola nota statistica è indispensabile (e spero anche comprensibile, se così non fosse, quando non ce la fai più, salta pure alle conclusioni).

Figura 5

Vediamo 4 righe che riportano i numeri di ciascun singolo studio, identificato dal nome del primo autore. In questa tabella nelle colonne “Control” ci sono i dati ottenuti con la tabella “PEEP/F_IO₂ bassa” (con l’eccezione sopra discussa). Nelle colonne “Experimental” sono riportati i dati che la meta-analsi ha raggruppato nei metodi “PEEP più alta”. L’unico comune denominatore che io riesco a trovare in questo gruppo è “non aver usato la tabella PEEP/F_IO₂ bassa”. Abbiamo di fatto un confronto tra  tabella “PEEP/F_IO₂ bassa” e “qualsiasi altra cosa” non sia la tabella “PEEP/F_IO₂ bassa”.

Nella colonna RR vediamo il rapporto tra i rischi rilevato in ciascun singolo studio. Se questo numero è inferiore a 1, indica una riduzione del rischio di morte nel gruppo “qualsiasi altra cosa”. Nei campioni di tutti gli studi si è trovato che “qualsiasi altra cosa” era, poco o tanto, migliore della “tabella PEEP/F_IO₂ bassa”. Uno dei 4 studi (Salem) ha inferiori a 1 anche entrambi i numeri tra parentesi quadra nella colonna 95%-CI. Questo significa che la riduzione del rischio di morte non vale solo per il campione studiato, ma è ragionevolmente generalizzabile anche a tutta la popolazione dei pazienti con ARDS moderata-grave. Al di là delle probabilità, non dò molto credito allo studio di Salem, che è di bassa qualità (come valutato anche nella meta-analisi) e senza un razionale nella scelta della PEEP nel gruppo sperimentale (per brevità non motivo qui il perché di questa affermazione). 

Il confronto cumulativo tra “tabella PEEP/F_IO₂ bassa” e “qualsiasi altra cosa”  (la riga in neretto all’altezza di “Random effects model”), ha un RR minore di 1. Questo significa che nel campione complessivo di 1162 pazienti “qualsiasi altra cosa” ha ridotto il rischio di morte rispetto alla “tabella PEEP/F_IO₂ bassa”. I numeri tra parentesi quadra nella colonna 95%-CI non sono però entrambi inferiori a 1, essendoci 1.04. Tradotto in lingiaggio più semplice, questo significa che “qualsiasi altra cosa” riduce il rischio di morte rispetto alla “tabella PEEP/F_IO₂ bassa” nella popolazione di tutti i pazienti con ARDS moderata-grave con una probabilità inferiore al 95% (come per convenzione si richiede in statistica), probabilità che potrebbe essere (a occhio) attorno al 90%. Al buon lettore di ventilab il giudizio sulla importanza di questa riduzione di probabilità nel ridurre il rischio di morte…

Un’ultima nota prima delle conclusioni (sempre più difficile, ma se sei arrivato fin qui ti invito a continuare). Riguarda la figura 1, in particolare i numeri nella colonna Network Risk Ratio (95% CrI). Hanno lo stesso significato e sono calcolati dagli stessi numeri che abbiamo appena discusso per la riga “Random effects model” (colonne RR e 95%-CI) della figura 5. Il Network Risk Ratio (95% CrI) ha entrambi i numeri tra parentesi (il 95% CrI) inferiori a 1, e questo significa che “qualsiasi altra cosa” riduce il rischio di morte rispetto alla “tabella PEEP/F_IO₂ bassa” anche nella popolazione di tutti i pazienti con ARDS moderata-grave, e questa affermazione ha il 95% di probabilità di essere vera. Perchè non è stato così con il “Random effects model”? Perchè sono due tecniche statistiche diverse, una bayesiana ed una frequentista. Se ti chiedi se ce n’è una giusta ed una sbagliata, la risposta è no. La scelta dell’una o dell’altra è comunque legittima. Fino a qualche tempo fa la scelta frequentista (“Random effects model”) era di gran lunga la più utilizzata (la troverai in moltissime meta-analisi), ora le tecniche bayesiane stanno prendendo piede e sono utilizzate sempre più spesso.

Se la meta-analisi fosse stata condotta con un approccio frequentista (sarebbe stato possibile e non sbagliato), il suo risultato sarebbe stato diverso da quello ottenuto con l’approccio bayesiano.

Teniamo quindi conto che, tra le molte cose, il risultato di una meta-analisi (come di qualsiasi studio) dipende dal tipo di analisi statistica e non solo dai dati rilevati.

Conclusioni.
1) Non esistono prove schiaccianti che dimostrino la superiorità di un metodo per scegliere la PEEP nei pazienti con ARDS, perlomeno come unico elemento che possa da solo portare ad una riduzione di mortalità. In assenza di chiare evidenze, le scelte da preferire nella ventilazione meccanica sono quelle con un solido razionale clinico-fisiologico.

2) Una ragionevole certezza però possiamo averla: la tabella PEEP-F_IO₂ “bassa” è la peggior scelta possibile. Questo non stupisce, perche è un approccio senza alcun razionale clinico-fisiologico che entrato nella pratica clinica solo perché utilizzato per standardizzare la scelta della PEEP in uno studio sul volume corrente.(7) 

3) La lettura di una meta-analisi non si sostuisce alla lettura degli articoli meta-analizzati. Le meta-analisi sono studi molto utili, fanno per noi la fatica di trovare la letteratura importante su un argomento e ci offrono una sintesi quantitativa dei risultati ottenuti nei singoli studi. Dobbiamo essere grati per questo lavoro che ci viene offerto dagli autori. Ma dobbiamo capire bene anche i singoli studi analizzati (soprattutto i “Materiali e metodi”) per evitare gravi abbagli.

4) L’efficacia o meno di un trattamento si fonda su una convenzione probabilista e dipende anche dal tipo di analisi scelta. Invece di avere un approccio “bianco” o “nero”, nella stastistica, nelle medicina, nella scienza ed anche nella vita, è meglio avere un mondo con molte sfumature, con più dubbi, con meno false certezze. La scienza si nutre di dubbio e produce conoscenza. La conoscenza genera dubbi, che aumentano ulteriormente le nostre conoscenze, in un processo meraviglioso ed infinito., che si inceppa quando ci si ferma alla certezza.

Come sempre un sorriso a tutti gli amici di ventilab.
 

Bibliografia
1.    Dianti J, Tisminetzky M, Ferreyro BL, Englesakis M, Del Sorbo L, Sud S, et al. Association of positive end-expiratory pressure and lung recruitment selection strategies with mortality in acute respiratory distress syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:1300–1310.
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5.    Pintado M-C, de Pablo R, Trascasa M, Milicua J-M, Rogero S, Daguerre M, et al. Individualized PEEP setting in subjects with ARDS: a randomized controlled pilot study. Respir Care 2013;58:1416–1423.
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Resistenza vascolare sistemica (systemic vascular resistance)

 

La resistenza vascolare sistemica (Systemic Vascular Resistance, SVR) è un dato tradizionalmente inserito nella valutazione emodinamica dei pazienti critici. Oggi cerchiamo di capirne insieme il significato fisiopatologico e l’utilizzo clinico. 

Prendiamo spunto dai dati di Gianni, un anziano all’ennesimo ricovero per scompenso cardiaco. Con l’infusione di noradrenalina (0.2  $ mcg \cdot kg^{-1} \cdot min^{-1}$) i dati sono questi: pressione arteriosa 110/55 mmHg (pressione arteriosa media 78 mmHg), frequenza cardiaca 80/min,  pressione venosa centrale 8 mmHg, portata cardiaca 2.3 l/min (indice cardiaco 1.38  $ l \cdot min^{-1} \cdot m^2$). 

Quale è il valore della sua resistenza vascolare sistemica? Che significato fisiopatologico e clinico ha? Può esserci utile per curarlo? Vedremo la risposta a queste domande nel corso del post.

La resistenza vascolare sistemica

In condizioni di flusso costante (cioè senza accelerazioni e decelerazioni) e laminare in un tubo rigido con sezione circolare, l’equazione di Poiseuille descrive bene la relazione tra flusso ($\dot{Q}$) e differenza di pressione ($\Delta P$) agli estremi del tubo:

$$ \dot{Q} = \cfrac {\Delta P} {R} ~~~~~(eq. 1)$$

in cui R rappresenta la resistenza, cioè l’insieme degli elementi che si oppongono al flusso.

Nelle suddette condizioni, la resistenza è funzione di lunghezza l e raggio r del condotto e della viscosità ($ \eta$) del fluido che vi scorre:

$$ R = \cfrac {8 \eta l} {\pi r^4}~~~~~(eq. 2)$$

Mettendo insieme queste due equazioni vediamo che il flusso è direttamente proporzionale alla differenza di pressione, al raggio del condotto alla quarta potenza ed inversamente proporzionale a lunghezza del tubo e viscosità del fluido:

$$ \dot{Q} = \cfrac {\Delta P \cdot \pi \cdot r^4} {8 \cdot \eta \cdot l}~~~~~(eq. 3)$$

La circolazione sistemica inizia con l’uscita del sangue dal ventricolo sinistro e termina con il rientro del sangue nell’atrio destro. Ipotizziamo molto semplicisticamente che il flusso di sangue dal ventricolo sinistro all’atrio destro sia costante e laminare, e che il collegamento tra ventricolo ed atrio sia formato da un tubo rigido a sezione circolare (figura 1). 

Figura 1

In queste condizioni possiamo applicare l’equazione di Poiseuille. Il flusso dal ventricolo sinistro all’atrio destro è la portata cardiaca (cardiac output, CO), il $\Delta P$ è la differenza tra la pressione arteriosa media (PAM), stima della pressione in aorta, e la pressione venosa centrale (PVC), stima della pressione in atrio destro, e la resistenza è la resistenza vascolare sistemica SVR:

$$ CO = \cfrac {PAM - PVC} {SVR}~~~~~(eq. 4)$$

E’ evidente che non possiamo conoscere la lunghezza e il raggio dei vasi che congiungono il ventricolo sinistro all’atrio destro. Questo significa che non è possibile calcolare direttamente la SVR, e successivamente ottenere la portata cardiaca da SVR e $\Delta P$, come suggerisce l’equazione precedente.

Se vogliamo conoscere il valore della SVR, essa può essere calcolata indirettamente dalle due variabili fisiologiche che possiamo misurare, cioè $\Delta P$ e portata cardiaca:

$$ SVR = \cfrac {PAM -PVC}{CO}~~~~~(eq. 5)$$

La SVR derivata dall’equazione di Poiseuille dovrebbe teoricamente dare informazioni essenzialmente sul diametro del letto vascolare: una piccola variazione di calibro darebbe una grande variazione di SVR, per la sua dipendenza dalla quarta potenza del raggio. A corollario, la SVR dovrebbe rimanere costante in assenza di variazioni di sezione del letto vascolare (se la viscosità rimane costante).

Ovviamente questo ragionamento è valido solo se l’equazione di Poiseuille è applicabile al sistema vascolare periferico.

Calcolo della SVR, unità di misura e valori normali

Calcoliamo la SVR di Gianni dai dati che abbiamo dato in precedenza:

$$SVR = \cfrac {78~mmHg~–~8~mmHg}{2.3~l/min} = 30.4~mmHg \cdot l^{-1} \cdot min$$

Per comprendere il significato di un numero bisogna capire bene il significato della sua unità di misura. Il senso di questa unità di misura della SVR indica che è necessaria una differenza tra PAM e PVC di circa 30 mmHg per generare 1 l/min di portata cardiaca. Questa unità di misura è nota anche come Wood, dal nome di Paul Wood, un grande cardiologo (è suo il ritratto che apre il post) che già a metà del secolo scorso propose una classificazione dell’ipertensione polmonare in linea con le conoscenze attuali.(1) Alla fine del post approfondiremo anche la conoscenza del dottor Wood.

Sebbene il Wood sia facile da calcolare e da capire, in emodinamica la SVR è misurata con una misteriosa unità di misura, il $dyne \cdot s \cdot cm^{-5}$, che deriva dalla misura della pressione in $dyne/cm^2$ e del flusso in $m^3/s$. Moltiplicando i Wood per 80 si ottiene la misura della SVR in $dyne \cdot s \cdot cm^{-5}$:

$$SVR = \cfrac {(78 -8)~mmHg} {2.3~L/min} \cdot 80 = 2435~dyne \cdot s \cdot cm^{-5}$$

E’ un valore normale, alto o basso?  Sono proposti molti range di normalità, anche piuttosto diversi tra loro, forse quello più frequente è 800-1200 $dyne \cdot s \cdot cm^{-5}$. Questo range è davvero strano, se consideriamo che un soggetto sano (pressione arteriosa 120/80, che corrisponde ad una PAM di circa 95 mmHg, PVC 5 mmHg, portata cardiaca 5 l/min) ha una SVR di 1440 $dyne \cdot s \cdot cm^{-5}$, valore perlatro in linea con quelli medi effettivamente rilevati nei soggetti adulti sani. (2) Probabilmente un range di normalità più ragionevole potrebbe essere tra 1000 e 1800  $dyne \cdot s \cdot cm^{-5}$, ma questa è una mia personale opinione.

Tornando a Gianni, qualunque range di normalità si consideri, appare evidente che la sua SVR è decisamente elevata. Ci aiuta questo a capire la causa del suo shock e scegliere la terapia migliore per gestirlo? Questo valore di SVR significa che il suo problema è una vasocostrizione periferica e dovremmo quindi somministrare un vasodilatatore per far tornarne tutto alla normalità? Gianni ha un postcarico elevato? Alla fine del post avremo gli elementi per rispondere a queste domande.

L’illusione della resistenza vascolare sistemica

Tutto quanto abbiamo visto finora sulla SVR è come il trucco del prestigiatore che sega in due una donna: sembra tutto convincente se ci fermiamo all’apparenza, ma ragionando si può capire che siamo ingannati da un’illusione.

Di seguito alcune riflessioni che ci aiutano a capire perchè il calcolo della SVR sia illusorio e di scarso valore clinico.

L’equazione di Poiseuille non è valida per il sistema vascolare

Le considerazione che abbiamo fatto nel paragrafo precedente sulle resistenze vascolari avevano una premessa fondamentale: “che il flusso di sangue dal ventricolo sinistro all’atrio destro sia costante e laminare, e che il collegamento tra ventricolo ed atrio sia formato da un tubo rigido a sezione circolare“. Il problema è che nessuna di queste assunzioni è vera nella fisiologia umana: il sistema vascolare sistemico è infatti composto da vasi non rigidi, non sempre a sezione circolare, con flusso pulsatile e turbolento. 

Analizziamo come la sola presenza di flusso turbolento sia già di per sé sufficiente a inficiare la validità della equazione di Poiseuille. In un tubo di vetro (quindi rigido) di 150 cm di lunghezza e 5 mm di diametro sono stati fatti scorrere diversi flussi di acqua fino ad un massimo di 1 l/min e per ciascun flusso il $\Delta P$ teorico è stato calcolato con l'equazione di Poiseuille:

$$ \Delta P = Q \cdot \cfrac {8 \eta l} {\pi r^4}~~~~~(eq. 6)$$

(figura 2, linea nera continua) e il $\Delta P$ effettivo è stato misurato come differenza tra le pressioni agli estremi del condotto (figura 2, punti neri).(3)  

Figura 2

Finchè il flusso è basso (ad esempio nel punto 1 in figura 2), il $\Delta P$ teorico e quello effettivo coincidono. Nel punto 1 la resistenza $R_1$, calcolata come rapporto tra $\Delta P$ e flusso, è 11.4 $mmHg \cdot l^{-1} \cdot min$ (che corrispondono a 912 $ dyne \cdot s \cdot cm^{-5} $). Questo significa che è necessaria una differenza di pressione di 11.4 mmHg per generare 1 l/min di flusso. A questo valore il flusso è completamente laminare.

Quando il flusso raggiunge il valore di circa 0.5 L/s, nel modello sperimentale esso inizia ad essere turbolento. Da questo punto in avanti il $\Delta P$ misurato diventa sempre più differente rispetto a quello calcolato con l’equazione di Poiseuille. Al flusso di 0.8 l/min, il $\Delta P$ previsto dalla equazione di Poiseuille sarebbe 9.1 mmHg (punto 2 nella figura 2), che diviso per il flusso ribadirebbe la resistenza di 11.4 $mmHg \cdot l^{-1} \cdot min$: infatti per l’equazione di Poiseuille se le dimensioni del condotto e la viscosità non cambiano, la resistenza è costante. In realtà il $\Delta P$ misurato è 21.3 mmHg (punto 3, fig. 2), che fa calcolare una resistenza $R_3$ di 26.6 $mmHg \cdot l^{-1} \cdot min$. La resistenza effettiva è più che raddoppiata dal punto 1 al punto 2, senza che vi sia stata alcuna variazione di calibro del vaso: l’equazione di Poiseuille evidentemente non è più valida per la sola comparsa delle turbolenze nel flusso.

Nell’apparato cardiovascolare il flusso è normalmente turbolento, pertanto il calcolo della SVR è un indicatore inadeguato per valutare le variazioni di calibro dei vasi sanguigni (e quindi del tono vascolare).

L’inappropriatezza dell’applicazione dell’equazione di Poiseuille per il calcolo della SVR è ulteriormente accresciuta dal fatto che i vasi sanguigni sono elastici e non rigidi e che il flusso è pulsatile e non costante.

Le parti del sistema vascolare sistemico non si sommano

Il sistema vascolare tra ventricolo sinistro e atrio destro è in realtà formato da due sistemi circolatori distinti, quello arterioso e quello venoso, che hanno caratteristiche capacitive e resistive ben diverse e che non sono in continuità emodinamica tra di loro.

Si ritiene che esista una pressione critica di chiusura ($ P_{crit}$) dei vasi a valle del circolo arterioso, al di sotto della quale non vi è flusso tra sistema arterioso e venoso. Questo fenomeno viene spiegato con l’analogia della diga, nella quale il flusso sopra il bordo della diga si annulla per qualsiasi livello di acqua inferiore all’altezza della diga stessa. A valle di questa diga concettuale, il flusso nel versante venoso è generato dalla differenza di pressione tra la pressione sistemica media ($ P_{sm} $) e la PVC, secondo la classica fisiologia del ritorno venoso proposta da Guyton. (4) In vivo $ P_{crit}$ è stata stimata tra 20 e 50 mmHg.(5–8)

Possiamo quindi ridisegnare il modello dell’apparato cardiovascolare in questo modo:

Figura 3

Se ragioniamo con questo modello, vediamo che in realtà esistono due resistenze, una arteriosa ($ R_{art} $) ed una venosa ($ R_{ven} $). (9) $ R_{art} $ ha come differenza di pressione $ (PAM - P_{crit}) $, mentre il $\Delta P $ di $ R_{ven} $ è $ (P_{ms} - PVC) $. Dalla figura 4 puoi facilmente renderti conto che la somma di queste due differenze di pressione è inferiore al $\Delta P $ della SVR, cioè $ (PAM-PVC) $. Facendo i calcoli per un'ipotetico paziente con 5 l/min di portata cardiaca, puoi anche constatare che la somma di $ R_{art} $ e $ R_{ven} $ è ovviamente inferiore alla SVR.

Figura 4

Ho accennato a questo concetto, sicuramente troppo complesso per poter essere trattato in modo così sintetico, solo per far comprendere che l’esistenza di un condotto unico e continuo che va dal ventricolo sinistro all’atrio destro è probabilmente un’altra illusione sulla strada della SVR. La realtà è molto più complessa e sarebbe più appropriato ragionare, anche se solo concettualmente, in maniera separata di resistenza arteriosa e resistenza venosa.

La SVR non ha un valore clinico

Vediamo ora cosa aggiunge il valore della SVR nella gestione clinica.

Per conoscere la SVR si deve avere una misura della portata cardiaca: la sua conoscenza avviene pertanto quando è già in atto un monitoraggio emodinamico avanzato che fornisce molte informazioni. Cosa aggiunge a queste la SVR? Dobbiamo considerare che il numeratore della SVR ($ \Delta P $) solitamente varia molto meno del denominatore ($ CO $): ci possono essere grandi variazioni di $CO$ associate a ridotte variazioni di $ \Delta P $. Pertanto il valore della SVR dipende essenzialmente dal CO: tutti gli shock a bassa portata (cardiogeno, ipovolemico, ostruttivo) hanno alta SVR, mentre hanno bassa SVR tutti gli shock ad alta portata (settico, anafilattico, neurogeno).

Analizziamo l’utilità della SVR per la diagnosi o per il trattamento di alcuni ipotetici pazienti ed infine del nostro Gianni. Questi scenari affrontano la maggior parte delle alterazioni cardiovascolari gravi che si possono trovare nel paziente critici. I primi due scenari sono a bassa SVR, gli altri 4 ad alta SVR.

- caso 1, shock settico, SVR bassa (595 $ dyne \cdot s \cdot cm^{-5} $): pressione arteriosa 85/50 mmHg (PAM 66 mmHg), frequenza cardiaca 95/min, PVC 6 mmHg, portata cardiaca 8 l/min, diuresi 1 $ml \cdot kg^{-1} \cdot h$, lattato arterioso 1.6 mmol/l. In questo caso vi è una PAM accettabile associata a buoni indici di perfusione tissutale. E’ un paziente che non necessita di variare il supporto emodinamico. Anche se la SVR è inferiore al normale, non è per questo da “normalizzare”. Conclusione: non si utilizza la SVR per guidare il trattamento o avere informazioni emodinamicamente utili.

- caso 2, shock settico, SVR bassa (592 $ dyne \cdot s \cdot cm^{-5} $): pressione arteriosa 70/40 mmHg (PAM 53 mmHg), frequenza cardiaca 95/min, PVC 6 mmHg, portata cardiaca 6.4 l/min, diuresi 0.3 ml/kg/h, lattato arterioso 3.9 mmol/L. In questo caso, nonostante l’alta portata, vi è una ipotensione associata a segni di ipoperfusione tissutale. Come primo passo è indicato iniziare o aumentare il vasocostrittore per migliorare le pressioni di perfusione. L’obiettivo del vasocostrittore non è un la normalizzazione della SVR, ma il ristabilimento di una pressione arteriosa sufficiente a ridurre i segni di perfusione tissutale (il primo obiettivo potrebbe essere rivalutare il quadro clinico dopo aver ottenuto una PAM tra 65 e 75 mmHg). Conclusione: non si utilizza la SVR per guidare il trattamento o avere informazioni emodinamicamente utili.

- caso 3, crisi ipertensiva, SVR alta (2528 $ dyne \cdot s \cdot cm^{-5} $): la pressione arteriosa è 220/110 mmHg (PAM 157 mmHg), la frequenza cardiaca 80/min, la PVC 15 mmHg e la portata cardiaca 4.49 l/min.  Questa è una condizione la cui diagnosi si fa esclusivamente con la misurazione della pressione arteriosa ed il trattamento con vasodilatatori è modulato sulla risposta pressoria. Nella pratica clinica solitamente non si misura la portata cardiaca e quindi non possiamo valutare la SVR. Conclusione: non si utilizza la SVR per guidare il trattamento o avere informazioni emodinamicamente utili.

- caso 4, shock emorragico, SVR alta (2529 $ dyne \cdot s \cdot cm^{-5} $): pressione arteriosa 110/60 mmHg (PAM 84 mmHg), frequenza cardiaca 120/min, PVC 5 mmHg, portata cardiaca 2.49 l/min. Il problema è la bassa portata cardiaca secondaria a ipovolemia, l’ipertono simpatico (autogeno e/o esogeno da somministrazione di amine) è una risposta compensatoria fondamentale per la sopravvivenza e deve essere preservata in attesa della correzione dell’ipovolemia. La terapia appropriata è la somministrazione di volume intravascolare. Se si somministrasse un vasodilatatore per ridurre l’elevata SVR, l’effetto potrebbe essere letale. Conclusione: non si utilizza la SVR per guidare il trattamento o avere informazioni emodinamicamente utili.

- caso 5, bradicardia, SVR alta (2534 $ dyne \cdot s \cdot cm^{-5} $): pressione arteriosa 125/60 mmHg (PAM 84 mmHg), frequenza cardiaca 35/min, PVC 5 mmHg, portata cardiaca 2.5 l/min. In questo caso la bradicardia è la causa della bassa portata cardiaca e la terapia passa attraverso il suo trattamento, farmacologico o con elettrostimolazione. Anche in questo caso, come per il terzo, normalmente non viene monitorata la portata cardiaca e di conseguenza non si conosce il valore di SVR. Conclusione: non si utilizza la SVR per guidare il trattamento o avere informazioni emodinamicamente utili.

- Gianni, shock cardiogeno (?), SVR alta (2435 $ dyne \cdot s \cdot cm^{-5} $): pressione arteriosa 110/55 mmHg (PAM 78 mmHg), frequenza cardiaca 80/min, PVC 8 mmHg, portata cardiaca 2.3 l/min. Gianni ha uno shock, che dal punto di vista clinico ed ecocardiografico, è cardiogeno. L’elevata SVR è legata alla grave bassa portata. Concettualmente potrebbe in questi casi anche essere presa in considerazione una terapia vasodilatatrice unita al supporto inotropo. La terapia però non sarebbe mirata alla normalizzazione della SVR, ma alla risposta in termini di portata cardiaca. Nel caso specifico di Gianni il monitoraggio emodinamico è stato fatto con il catetere arterioso polmonare di Swan-Ganz che ha aggiunto un dato molto importante in un paziente con shock cardiogeno: la pressione di incuneamento in arteria polmonare (Pulmonary Capillary Wedge Pressure), che nel nostro caso era 9 mmHg. Questo valore è sicuramente basso in un paziente con grave disfunzione ventricolare sinistra durante la ventilazione meccanica. Probabilmente l’abbondante terapia diuretica somministrata nei giorni precedenti il ricovero in Terapia Intensiva ha indotto uno stato di disidratazione. E’ stato fatto quindi un carico di fluidi che ha effettivamente aumentato la portata cardiaca e consentito di sospendere il vasocostrittore. Conclusione: non si è utilizzata la SVR per guidare il trattamento o avere informazioni emodinamicamente utili.

Come possiamo constatare dalla rapida analisi delle più disparate condizioni cliniche, la SVR non ha in realtà un ruolo nella gestione emodinamica dei pazienti con alterazioni cardiocircolatorie.

Conclusioni

Alla fine del post, come sempre i punti salienti:

- la resistenza vascolare sistemica non è una misura diretta ma un valore calcolato dal rapporto (PAM-PVC)/CO, derivato dall’applicazione dell’equazione di Poiseuille all’apparato cardiovascolare;

- il calcolo della resistenza vascolare sistemica non ha un valido fondamento fisiopatologico per almeno due motivi: 1) l’apparato cardiovascolare non ha nessuna delle caratteristiche necessarie per rendere applicabile l’equazione di Poiseuille (flusso costante e laminare in un condotto rigido a sezione circolare); 2) non tiene conto della discontinuità pressoria tra la parte arteriosa e quella venosa. Sistema arterioso e venoso, almeno in termini concettuali, dovrebbero essere considerati come due sistemi emodinamici separati;

- la valutazione della resistenza vascolare sistemica, anche forzandone l’uso a dispetto dei suddetti limiti concettuali, non offre informazioni cliniche utili per la valutazione clinico-emodinamica o per guidare la terapia;

- una valutazione emodinamica in grado di fornire il valore di resistenza vascolare sistemica deve misurare la portata cardiaca. Il monitoraggio emodinamico volumetrico o pressometrico offrono dati peculiari che, a differenza della resistenza vascolare sistemica, possono essere fondamentali per gestire il supporto emodinamico.

Con questo post ho semplicemente voluto condividere la mia visione sulla resistenza vascolare sistemica e spiegare perché non la utilizzo nella mia attività clinica. Ovviamente rispetto le abitudini e le argomentazioni di tutti. Se sei abituato ad utilizzare la SVR e preferisci continuare a farlo, spero che almeno questa lettura ti abbia offerto spunti di riflessione utili per inserirla criticamente nella cura dei pazienti.  

Se sei interessato al monitoraggio e supporto emodinamico, ti ricordo che il 6-7 giugno 2025 faremo a Palermo il Corso di Emodinamica (clicca qui per ulteriori informazioni). 

Concludo con una citazione, sempre più attuale, del dottor Paul Wood: “Corriamo il rischio di perdere il nostro patrimonio clinico e di riporre troppa fiducia nei numeri emessi dalle macchine. La medicina ne soffrirà se questa tendenza non verrà fermata". (10)

Infine, se vuoi sentire una magistrale lezione sul polso venoso giugulare dalla viva voce del dott. Wood (e intravederlo nel video), clicca qui. Un esempio di come l’attenta, metodica, intelligente osservazione clinica, unita ad una profonda cultura medica, possa essere alla base delle nostre conoscenze. Non meno dei trial randomizzati e controllati...

Come sempre, un sorriso a tutti gli amici di ventilab.

Bibliografia

1. Wood P. Pulmonary hypertension with special reference to the vasoconstrictive factor. Heart 1958;20:557–570.

2. Cattermole GN, Leung PYM, Ho GYL, Lau PWS, Chan CPY, Chan SSW, et al. The normal ranges of cardiovascular parameters measured using the ultrasonic cardiac output monitor. Physiol Rep 2017;5:e13195.

3. Pontiga F, Gaytán SP. An experimental approach to the fundamental principles of hemodynamics. Adv Physiol Educ 2005;29:165–171.

4. Guyton AC, Lindsey AW, Kaufmann BN. Effect of Mean Circulatory Filling Pressure and Other Peripheral Circulatory Factors on Cardiac Output. Am J Physiol-Leg Content 1955;180:463–468.

5. Liu Z, Pan C, Liu J, Liu H, Xie H. Esmolol response in septic shock patients in relation to vascular waterfall phenomenon measured by critical closure pressure and mean systemic filling pressure: a prospective observational study. J Intensive Care 2022;10:1.

6. Chemla D, Lau EMT, Hervé P, Millasseau S, Brahimi M, Zhu K, et al. Influence of critical closing pressure on systemic vascular resistance and total arterial compliance: A clinical invasive study. Arch Cardiovasc Dis 2017;110:659–666.

7. Kottenberg-Assenmacher E, Aleksic I, Eckholt M, Lehmann N, Peters J. Critical closing pressure as the arterial downstream pressure with the heart beating and during circulatory arrest: Anesthesiology 2009;110:370–379.

8. Girling F. Critical closing pressure and venous pressure. Am J Physiol 1952;171:204–207.

9. Maas JJ, de Wilde RB, Aarts LP, Pinsky MR, Jansen JR. Determination of vascular waterfall phenomenon by bedside measurement of mean systemic filling pressure and critical closing pressure in the intensive care unit: Anesth Analg 2012;114:803–810.

10. Somerville; J, Sleight P. The master’s legacy: the first Paul Wood lecture Commentary. Heart 1998;80:612–619.

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